阿拉扎米综合症; ALAZS

面部畸形、智力障碍和原始侏儒症

有证据表明阿拉扎米综合征（ALAZS） 是由染色体 4q25 上 7SK 非编码 RNA（616505） 的伴侣 LARP7 基因（612026） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

阿拉扎米综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是出生时存在严重的生长受限、智力发育严重受损和独特的面部特征。据报道，一些患者具有骨骼和行为特征（Imbert-Bouteille 等人，2019 年总结）。

▼ 临床特征

阿拉扎米等人（2012） 描述了沙特阿拉伯南部省的一个近亲血缘大家庭，其中 3 个相关分支的 10 名儿童患有面部畸形、智力发育严重受损和原始侏儒症。所有患者的生长参数均低于平均值 3.5 个标准差。一些患者有非特异性和不一致的骨骼表现，例如脊柱侧凸和近端指骨轻度骨骺变化，但没有明显的发育不良，骨龄与实际年龄一致。一致的畸形特征包括颧骨发育不全、眼睛深陷、宽鼻子、短人中和巨大口。实验室检查显示血浆氨基酸和酰基肉碱、尿液有机酸、极长链脂肪酸、全血细胞计数、肾功能和骨功能正常。对 2 名患者进行的 MRI 检查显示，其中一名患者的情况基本无异常，而另一名患者则显示单侧轻度岛叶和前额回皮质增厚。

Ling 和 Sorrentino（2016） 报道了一名 2 岁白人女孩，其父母无关，患有阿拉扎米综合征。她发育迟缓、整体生长不良、身材矮小（-4 SD）、发育迟缓、手部不自主运动和言语能力差。畸形特征包括“外表小”、“身材矮小”等。头大，额头突出，眼深陷，耳位低，鼻梁平而宽，面呈三角形，颧骨发育不全，口宽，唇丰满，齿距宽。她的平衡能力也很差，步态宽泛，对触觉和声音过敏，据报道她表现出焦虑。脑成像正常。

安伯特-布特耶等人（2019） 报道了阿尔及利亚近亲父母所生的 2 姐妹患有阿拉扎米综合征。作者回顾了 15 名先前报告的患者以及 2 名新报告患者的临床信息，并确认了该综合征的关键特征：严重生长受限、智力发育严重受损以及明显的面部特征，包括宽鼻子、颧骨发育不全、宽阔的面部特征。嘴巴，嘴唇饱满，牙齿间隔很宽。他们还指出，大多数患者（11/14） 患有不成比例的轻度小头畸形（身高比头围受到的影响更严重），并且一些患者手脚皮肤增厚（11/14）、刻板的扭手（2/5） ）、严重焦虑（2/5）和脊柱侧弯（4/13）。

▼ 测绘

阿拉扎米等人（2012） 对来自沙特一个大的近亲血缘家族的 6 个受影响的同胞进行了全基因组连锁分析，孤立出面部畸形、智力障碍和原始侏儒症综合征，并在染色体 4q24- 上的 SNP（rs13142562 和 rs2391504）之间发现了一个 26.5-Mb 的自合区域。 q28.2（最大多点 lod 分数为 4.456）。

▼ 分子遗传学

Alazami 等人通过对 4q 关键区域内的 LARP7 基因进行测序，发现该区域患有面部畸形、智力障碍和原始侏儒症等沙特近亲家庭综合征（2012） 在外显子 8（612026.0001） 中发现了纯合的 7-bp 重复，该重复与该疾病完全分离。在 188 个不相关的沙特对照、194 个外显子组的本地数据库或 1000 个基因组计划数据库中均未发现该突变。蛋白质印迹分析显示患者细胞裂解物中完全缺乏 LARP7，实时 PCR 表明与健康对照相比，患者细胞中淋巴母细胞和成纤维细胞组织中的 LARP7 表达降低，这表明该蛋白的完全丢失是由于无意义介导的衰变。与此同时，7SK ncRNA 也大幅减少。 Alazami 等人通过引入 LARP7 表达载体（2012） 挽救了患者成纤维细胞中的 7SK 水平。相反，使用针对 LARP7 mRNA 的 2 种不同寡核苷酸进行 siRNA 介导的敲低，导致健康成纤维细胞中 7SK 水平的消除。

Najmabadi 等人在伊朗近亲家庭的 2 名受影响成员中发现了严重的智力障碍和小头畸形（2011） 发现了一种“明显致病”的物质。 LARP7 基因纯合突变（612026.0002）。没有提供其他临床信息。

Ling 和 Sorrentino（2016） 在一名 2 岁白人女孩中发现了 LARP7 基因中的复合杂合移码突变（612026.0003 和 612026.0004），该女孩的父母无关，患有阿拉扎米综合征。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

Imbert-Bouteille 等人有 2 个姐妹，她们的父母是阿尔及利亚近亲，患有阿拉扎米综合症（2019） 在 LARP7 基因（612026.0005） 中发现了纯合移码突变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且在外显子组测序计划、1000基因组计划或gnomAD数据库中不存在。