鞭毛内转移 43; IFT43

鞭毛内转移 43，衣藻，同源物
染色体 14 开放解读码组 179; C14ORF179

HGNC 批准的基因符号：IFT43

细胞遗传学位置：14q24.3 基因组坐标（GRCh38）：14:75,985,763-76,084,073（来自 NCBI）

▼ 说明

IFT43 是鞭毛内转运复合物 A（IFTA）的一个亚基。 IFTA 参与沿着轴丝微管的逆行纤毛转移（Arts 等人总结，2011）。

▼ 克隆与表达

艺术等（2011）报道人类 IFT43 的选择性剪接产生 2 种主要的蛋白质亚型。这 2 种同工型包含 213 和 208 个氨基酸，仅在中心区域有所不同。

Biswas 等人通过对 2 个月大小鼠的眼组织进行 RT-PCR 分析（2017）观察到 IFT43 在视网膜中高表达，而在视网膜色素上皮中表达极低。对小鼠和人视网膜组织中IFT43的免疫组织化学分析表明，IFT43主要定位于光感受器外节区域，在视网膜的其他层中没有显着表达。

▼ 基因结构

艺术等（2011）报道IFT43基因包含10个外显子。

▼ 测绘

Gross（2011）根据 IFT43 序列（GenBank BC010436）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 IFT43 基因对应到染色体 14q24.3。

▼ 分子遗传学

颅外胚层发育不良3

Arts 等人发现，来自摩洛哥血统近亲家庭的一对兄弟姐妹患有颅外胚层发育不良，对应到 14 号染色体（CED3；614099）（2011）分析了 2 个候选基因，并鉴定了 IFT43 基因翻译起始密码子中错义突变的纯合性（M1V; 614068.0001）。对一名同胞和一名先前研究的携带 CED2（613610）和 WDR35（613602）突变的患者（Gilissen et al., 2010）的成纤维细胞进行的分析显示出类似的纤毛缺陷，在远端部分有 IFTB 复合蛋白的积累纤毛轴丝和纤毛尖端中，而在对照成纤维细胞的纤毛中，这些蛋白质含量较低，主要位于基体和过渡区。突变型 IFT43 成纤维细胞中的纤毛也比对照成纤维细胞稍短，正如之前在 CED1（218330）和 IFT122（606045）突变患者中报道的那样（Walczak-Sztulpa et al., 2010）。艺术等（2011）得出结论，CED 是由于 IFTA 蛋白复合物破坏导致逆行鞭毛内转移缺陷所致。

短肋胸廓发育不良 18 伴多指畸形

Duran 等人在来自 2 个不相关家庭的 3 名患有短肋胸廓发育不良伴多指畸形（SRTD18; 617866）的个体中，（2017）分别鉴定了 IFT143 基因 M1K（614068.0002）和 W179R（614068.0003）中错义突变的纯合性。

色素性视网膜炎 81

Biswas 等人在一个患有非综合征性早发性视网膜变性（RP81; 617871）的巴基斯坦大近亲家庭中（2017）鉴定了 IFT43 基因（E34K; 614068.0004）中错义突变的纯合性，该突变与疾病完全分离，并且在对照中未发现。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 颅外胚层发育不良 3（1 个家族）
IFT43、MET1VAL

在来自摩洛哥血统近亲家庭的患有颅外胚层发育不良-3（CED3; 614099）的受影响兄弟姐妹中，Arts 等人（2011）鉴定了 IFT43 基因翻译起始密码子处 1A-G 转变的纯合性，从而导致 met1 到 val（M1V）取代。未受影响的表亲父母的突变是杂合的，而在 192 个荷兰人或 122 个摩洛哥人的对照等位基因中未发现这种突变。蛋白质印迹分析显示，突变型 IFT43 蛋白的分子量比野生型低约 3 kD，与外显子 2 中的翻译起始一致，位于编码序列的下一个可用 ATG 起始密码子处，导致 N 端缺失21 个氨基酸位于同一开放阅读码组中。患者成纤维细胞显示 IFTB 复合蛋白在纤毛轴丝远端和纤毛尖端积聚，而在对照成纤维细胞的纤毛中，这些蛋白质含量较低，主要位于基体和过渡区；突变体的纤毛也比对照的纤毛短一些。

.0002 短肋胸廓发育不良 18 伴多趾
IFT43、MET1LYS

Duran 等人在 2 名患有短肋胸廓发育不良并伴有多指畸形的同胞中（SRTD18；617866）（2017）鉴定了 IFT43 基因中 c.2T-A 颠换的纯合性，导致 met1 到 lys（M1K）取代。他们未受影响的父母的突变是杂合的，在 dbSNP、1000 基因组计划或 ExAC 数据库中未发现这种突变。一名同胞（R06-303A）是异卵双胞胎，在 30 周时出生。妊娠，出生第二天死亡；第二次妊娠（R06-303E）在第 18 周时中断。由于产前超声检查结果而妊娠。尽管突变细胞和对照细胞中的 cDNA 水平相似，但对患者 R06-303A 的羊水细胞的分析显示不存在 IFT43，这表明 M1K 突变改变了蛋白质的合成和/或稳定性，而不改变了基因表达。此外，IFT-A核心成员IFT144（WDR19；608151）的蛋白质水平在突变细胞中增加。对 R06-303A 股骨远端生长板的组织学分析显示，软骨细胞的增殖和分化模式显着异常，从储备区延伸到肥大区，包括增殖细胞极性的破坏，软骨柱显示出多个平面的划分。肥大区不规则，反映出柱形成被破坏，肥大细胞数量减少，并且肥大软骨细胞缺乏正常进行性增大。初级海绵体内保留的其余软骨表明，生长板远端的软骨到骨的过渡可能发生了改变。

.0003 短肋胸廓发育不良 18 伴多趾
IFT43、TRP179ARG

Duran 等人在患有短肋胸廓发育不良伴多指畸形（SRTD18; 617866）的女婴（R03-121A）中（2017）鉴定了 IFT43 基因中 c.535T-C 转变的纯合性，导致 IFT43 高度保守区域内的高度保守残基处发生 trp179 至 arg（W179R）取代。她未受影响的父母是杂合突变，在 dbSNP、1000 基因组计划或 ExAC 数据库中未发现该突变。尽管突变细胞和对照细胞中的 cDNA 水平相似，但对患者成纤维细胞的分析显示 IFT43 的量显着减少，表明 W179R 突变改变了蛋白质的合成和/或稳定性，而不是基因表达。此外，IFT-A核心成员IFT144（WDR19；608151）的蛋白质水平在突变细胞中增加。纤毛形成的诱导表明，与对照相比，突变型成纤维细胞中纤毛不存在。对 R03-121A 股骨远端生长板的组织学分析显示，软骨细胞的增殖和分化模式显着异常，从储备区延伸到肥大区，包括增殖细胞极性的破坏，软骨柱显示出多个平面的划分。肥大区不规则，反映出柱形成被破坏，肥大细胞数量减少，并且肥大软骨细胞缺乏正常进行性增大。初级海绵体内保留的其余软骨表明，生长板远端的软骨到骨的过渡可能发生了改变。

.0004 色素性视网膜炎 81（1 个家族）
IFT43、GLU34LYS

Biswas 等人在巴基斯坦一个大近亲家庭（PKRD272）的 9 名患有非综合征性早发性视网膜变性（RP81; 617871）的受影响成员中进行了研究（2017）鉴定了 IFT43 基因中 c.100G-A 转变的纯合性，导致高度保守结构域内的残基处发生 glu34 到 lys（E34K）取代。该突变与家族中的疾病完全分离，并且在 150 个种族匹配的对照或 800 个其他对照中没有发现。与野生型 IFT43 相比，E34K 突变体转染的 mIMCD3 细胞的纤毛长度显着缩短；乙酰化微管蛋白和 IFT88（600595）染色显示，在突变型 IFT43 转染的细胞中，纤毛结构信号较短或没有信号，并且 IFT88 与乙酰化微管蛋白信号共定位，而在野生型细胞中，IFT88 定位于纤毛的基体和远端。在转染的 MDCK 细胞中也获得了类似的结果。转染细胞的蛋白质印迹分析显示，与野生型相比，突变体泳道中的蛋白质含量增加，表明表达 E34K 的细胞中突变体蛋白质积累，可能形成更高分子量的聚集体。比斯瓦斯等人（2017）表明 E34K 突变破坏了鞭毛内转移机制，导致纤毛结构异常和/或影响纤毛发生。