ETS 变异转录因子 4； ETV4

ETS 变异基因 4
ETS 易位变体 4
E1A 增强子结合蛋白； E1AF
多瘤病毒增强剂激活剂3； PEA3

此条目中涉及的其他实体：
包含 ETV4/EWS 融合基因

HGNC 批准的基因符号：ETV4

细胞遗传学位置：17q21.31 基因组坐标（GRCh38）：17:43,527,846-43,546,340（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

东野等人（1993）通过使用 E1AF DNA 序列寡聚物筛选 HeLa 细胞表达文库，克隆了与腺病毒 E1A 增强子结合的蛋白质的 cDNA。该cDNA编码一个462个氨基酸的蛋白质，该蛋白质在ETS结构域内显示出序列相似性，ETS结构域是ETS癌基因家族成员进行序列特异性DNA结合所需的区域。 E1AF 与小鼠 PEA3 蛋白（多瘤病毒增强子激活子 3）有约 94% 的同一性。 Northern 印迹分析在 HeLa 细胞中检测到 2.5 kb mRNA，其水平在腺病毒感染的早期阶段增加。

▼ 基因功能

东野等人（1995）表明E1AF可以将各种基质金属蛋白酶的启动子激活10至20倍，这些基因的表达与肿瘤细胞的侵袭和转移相关。

维塔里等人（2011）鉴定 COP1（608067）是一种肿瘤抑制因子，可负向调节 ETV1（600541）、ETV4 和 ETV5（601600）。 ETV1在前列腺癌中突变较多，被COP1泛素化后被降解。由前列腺癌易位 TMPRSS2:ETV1 编码的截短 ETV1 缺乏关键的 COP1 结合基序，并且比野生型 ETV1 稳定 50 倍。几乎所有患者易位都使得 ETV1 对 COP1 不敏感，这意味着这赋予了前列腺上皮细胞选择性优势。事实上，小鼠前列腺中的 COP1 缺陷会升高 ETV1 并导致细胞增殖、增生和早期前列腺上皮内瘤变增加。 COP1 和 PTEN（601728）的联合缺失增强了小鼠前列腺腺癌的侵袭性。最后，罕见的人类前列腺癌样本显示 COP1 基因半合子缺失、COP1 蛋白缺失以及 ETV1 蛋白升高，同时缺乏易位事件。维塔里等人（2011）得出的结论是，他们的研究发现 COP1 是一种肿瘤抑制因子，其下调会促进前列腺上皮细胞增殖和肿瘤发生。

▼ 测绘

矶部等人（1995）使用来自杂交细胞组的 DNA 的 Southern 印迹分析将 ETV4 基因定位到 17 号染色体。为了对 17q12-q21 进行区域定位，他们使用了保留 17 号染色体明确部分的杂交体。为了对 17q21 进行精细定位，他们使用了荧光原位杂交。

▼ 细胞遗传学

ETV4/EWS融合基因

金子等人（1996）在 MIC2（CD99; 313470）抗原阳性的婴儿未分化肉瘤中发现了体细胞 t（17;22）（q12;q12）易位。在 Southern 印迹分析中，EWS（133450）和 E1AF cDNA 探针与相同的重排条带杂交，表明肿瘤中形成了 EWS-E1AF 融合基因。进一步的Southern印迹分析显示断点位于E1AF基因ETS结构域的上游区域。金子等人（1996）得出结论，EWS-E1AF 融合蛋白中 EWS 的 RNA 结合结构域可能已被 E1AF 的 DNA 结合结构域取代，正如先前在各种形式的尤文肉瘤中表征的其他融合蛋白一样（612219）。

乌拉诺等人（1996）在骨骼外尤文肉瘤中鉴定出 EWS 和 E1AF 反式激活结构域之间的嵌合基因。

在 Kaneko 等人描述的尤文肉瘤中（1996）和 Urano 等人（1996），石田等人（1998）确定嵌合转录物代表了 EWSR1 的 5-prime 末端区域和 ETV4 的 3-prime 末端之间的框内融合。因此，嵌合转录物可以作为表达蛋白质的模板，该蛋白质由与 ETV4 的 DNA 结合结构域融合的 EWSR1 N 端部分组成。基因组 DNA 的长 PCR 和序列分析表明，在两种肿瘤中，EWSR1 的外显子 8 或内含子 7 与 ETV4 的同一内含子融合。 159 bp Alu 样序列在 ETV4 基因的断点区域重复出现，表明 EWSR1-ETV4 基因融合的机制。

▼ 动物模型

卢等人（2009）发现 Etv4 和 Etv5（601600）在输尿管芽尖表达，并且它们是小鼠肾脏发育过程中 Gdnf（600837）-Ret（164761）信号上调的一组基因之一。 Etv5 的敲除在肾脏发育之前是胚胎致死的；然而，Etv4 -/- 胚胎和Etv4 +/- Etv5 +/- 复合杂合子看起来基本正常，但偶尔表现出肾发育不全，并且Etv4 -/- Etv5 +/- 新生小鼠表现出肾脏发育不全或缺失。卢等人（2009）鉴定了几个在输尿管芽中表达依赖于 Etv4 和 Etv5 的基因，包括 Cxcr4（162643）、Myb（189990）、Met（164860）和 Mmp14（600754）。作者得出结论，ETV4 和 ETV5 在发育中肾脏的分支形态发生中发挥作用。