色素性视网膜炎 11； RP11

11 号视网膜色素变性（RP11）是由染色体 19q13 上的 PRPF31 基因（606419）杂合突变引起的。

▼ 说明

色素性视网膜炎（RP）是一组临床和遗传上异质性的视网膜营养不良，其特征是光感受器进行性退化，最终导致严重的视力障碍。

有关 RP 遗传异质性的讨论，请参阅 268000。

▼ 临床特征

摩尔等人（1993）描述了 4 个患有常染色体显性视网膜色素变性的家族。在来自 3 个家庭（家庭 1、3 和 4）的 15 名患者中，14 名患者早发夜盲症，10 名患者在 10 岁之前出现，4 名患者在 20 岁之前出现，并且有严重疾病的证据。所有家系患者均表现出典型的RP眼底特征。大多数人还患有后囊下晶状体混浊、黄斑水肿和/或黄斑萎缩。

▼ 遗传

Moore 等人研究的家族中色素性视网膜炎的遗传模式（1993）与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

Moore 等人之前报道过一个患有色素性视网膜炎的家族（家族 4；ADRP5）（1993），Al-Maghtheh 等人（1994）发现该疾病与染色体 19q13.4 存在连锁。 RP 表型和标记 D19S180 和 D19S214 的三点分析给出的最大 lod 得分为 4.87。 Al-Maghtheh 等人结合这些标记和其他标记的数据（1994）在提到的位于 19q13.4 区域的 2 个标记之间的间隔中发现对数值为 5.34。连锁数据表明，这种形式的色素性视网膜炎（称为 RP11）与 Evans 等人对应到 19q 的视锥杆营养不良基因座（120970）是分开的（1994）。阿尔·马格赫等人（1996）研究了 Moore 等人的家族 3 和家族 4（1993）和另外 2 个与 19q 相关的 RP 家族（RP1907 和 ADRP2）。他们认为 19q 是 RP 的主要位点。他们能够将标记 D19S180 和 AFMc001yb1 之间的 RP11 间隔细化至 5 cM。所有有关联的家庭均表现出不完全外显率；一些专性基因携带者终其一生都没有症状，而有症状的人在十几岁的时候就出现了夜盲症和视野丧失，并且通常在三十多岁时被登记为失明。阿尔·马格赫等人（1996）指出 RP 对应到染色体 19q 的患者要么受到严重影响，要么无症状，表现出“全有或全无”的状态。作者称之为“双峰表达性”的不完全外显形式。

Xu 等人显然识别出了同一实体（1995）在一个日本家庭的 4 代中，其中高度可变表达的常染色体显性 RP 发生分离。发现了与 19q 上的 D19S180 和其他标记的连锁。徐等人（1995）指出 Al-Maghtheh 等人报道的几位家庭成员（1994）同样有变量表达式；一些无症状携带者在电生理和心理物理测试中均表现出功能异常。

麦吉等人（1997）研究了 3 个外显率降低的色素性视网膜炎家庭，其中包括 Berson 等人报道的 W 家庭（1969）。在所有 3 个家族中，疾病基因似乎与 19q13.4 连锁，该区域包含 RP11 位点，这是根据先前报道的基于其他 5 个外显率降低家族的连锁研究所定义的。 1 个新鉴定的 RP11 家族和 2 个先前报道的家族中的减数分裂重组体将疾病位点限制在由标记 D19S574 和 D19S926 界定的 6-cM 区域。麦吉等人（1997）还将 RP11 携带者的疾病状况与新报告和先前报告的家庭中非携带者父母 19q13.4 内微卫星等位基因的分离进行了比较。结果支持这样的假设：RP11基因座或从非携带者父母继承的密切连锁基因座的野生型等位基因是影响该基因座致病等位基因外显率的主要因素。 “等位基因”是用于修饰疾病等位基因反式表达的等位基因的名称。另一个例子是由于红细胞（182860）的 α-血影蛋白突变导致的椭圆形红细胞增多症的不同严重程度，具体取决于“正常等位基因”的状态（格拉泽，1994）。等位基因的修饰也被认为是红细胞生成性原卟啉症表型变异和异常遗传的解释（177000）。

▼ 分子遗传学

维塔纳等人（2001）在 RP11 家族和个体中发现了 PRPF31 基因的突变。这些突变包括错义取代、缺失和插入（606419.0001-606419.0007）。

王等人（2003）描述了一个中国亲属患有色素性视网膜炎的高外显率，与 PRPF31 的 12 bp 缺失有关（606419.0008）。瓦西姆等人（2007）指出 RP11 仅是突变等位基因和野生型低表达等位基因共同遗传的结果。他们认为，某些人群中低表达等位基因的高患病率可能是在具有明显完全外显率的 RP11 患者中发现 PRPF31 突变的原因。

瓦西姆等人（2007）在英国的 118 名常染色体显性 RP 患者队列中发现了 6 个 PRPF31 突变，其中 4 个是新突变，其中包括 Al-Maghtheh 等人描述的 RP1907 家族的成员（1996）。不同突变的发病年龄和疾病严重程度各不相同，携带相同突变的个体表现出一系列表型变异，表明其他修饰基因的参与。

在先前报道的外显率降低的常染色体显性 RP 家族中（Berson 等人的 W 家族，1969 年；McGee 等人的 1562 家族，1997 年），其中广泛筛查未能检测到 PRPF31 突变（McGee 等人， 2002 年；Rivolta 等人，2006 年），Rio Frio 等人（2009）使用 Sanger 方法和超高通量分析对整个 PRPF31 基因组区域进行了测序，并鉴定了所有患者和专性无症状携带者共有的剪接位点突变（606419.0009），并且在 300 条对照染色体中未发现该突变。

▼ 历史

阿尔·马格赫等人（1998）报道了 2 个具有 RP11 连锁显性 RP 家族的 PRKCG 基因（176980）中的错义变化（arg659 至 ser）。 2个家族中只有1个清楚地表现出RP11的标志性特征，即无症状、将疾病遗传给后代的专性携带者。阿尔·马格赫等人（1998）未能在其他 3 个家族中发现 PRKCG 突变，其外显率降低，表明与该区域有联系。德莱贾等人（1999）发现 3 个家族的 PRKCG 没有突变显示与 19q 的连锁，其中 RP11 和 PRKCG 均位于该区域，并且特征是 RP11 的外显率降低。维塔纳等人（2001）指出PRKCG基因不参与RP11。