细胞色素 P450，亚科 XXVIC，多肽 1； CYP26C1

HGNC 批准的基因符号：CYP26C1

细胞遗传学位置：10q23.33 基因组坐标（GRCh38）：10:93,060,798-93,069,540（来自 NCBI）

▼ 说明

类维生素A是细胞增殖、细胞分化和形态发生的有效调节剂。 CYP26 家族成员，例如 CYP26C1，分解代谢全反式视黄酸（RA），并有助于控制组织和细胞中的 RA 水平。

▼ 克隆与表达

Taimi 等人通过寻找与 CYP26 家族成员相似的基因组序列，然后对肾上腺 mRNA 进行 RT-PCR（2004）克隆了CYP26C1。推导的 522 个氨基酸蛋白质包含所有细胞色素 p450 特有的血红素硫醇基准基序。 CYP26C1 与 CYP26A1（602239）具有 43% 的氨基酸同一性，与 CYP26B1（605207）具有 51% 的氨基酸同一性。 PCR 分析检测到大多数组织中 CYP26C1 表达水平较低。

▼ 基因结构

泰米等人（2004）确定CYP26C1基因包含6个外显子。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Taimi 等人（2004）将 CYP26C1 基因定位到 10 号染色体，距 CYP26A1 基因 13 kb 以内。

Stumpf（2021）根据 CYP26C1 序列（GenBank AY356349）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 CYP26C1 基因对应到染色体 10q23.33。

▼ 基因功能

泰米等人（2004）发现，在用全反式 RA 和 9-顺式 RA 诱导后，角质形成细胞系中 CYP26C1 的表达分别增加了约 15 倍和 50 倍。表达 CYP26C1 的瞬时转染细胞将全反式 RA 转化为极性水溶性代谢物，类似于 CYP26A1 和 CYP26B1 产生的代谢物；然而，CYP26C1 也识别并代谢 9-cis RA。 CYP26C1 对酮康唑抑制的敏感性远低于其他 CYP26 酶。

▼ 动物模型

在赫里福德的小牛中，先天性面部畸形被称为下颌面骨发育不全（MD），Sieck 等人（2020）鉴定了 Cyp26c1 基因中 L188P 突变的纯合性。面部畸形包括口大、下颌骨和/或上颌骨弯曲下颌、下颌短颌、咬肌和颞肌发育不全、耳廓低下垂、以及沿上颌骨和下颌骨突出融合部位骨生长异常的皮赘。只有受影响的动物是纯合的。 CYP26C1 蛋白序列的比对表明，L188 残基在包括小鼠和人类在内的物种间高度保守。 L188 位于赫里福德牛 Cyp26c1 蛋白的 α 螺旋片段中，而不是血红素活性位点内，但其用脯氨酸（P）取代预计会破坏 Cyp26c1 蛋白结构中的 α 螺旋，从而可能影响其活性，导致MD表型。

▼ 分子遗传学

局灶性面部真皮发育不良 4

Slavotinek 等人在患有局灶性面部真皮发育不良（FFDD4; 614974）的姐妹和兄弟中，他们的 TWIST2 基因（607556）突变呈阴性（2013）鉴定了 CYP26C1 基因中重复和错义突变的复合杂合性（分别为 608428.0001 和 608428.0002）。对另外 12 名 FFDD 患者进行 Sanger 测序显示，3 名 FFDD4 患者的 CYP26C1 重复纯合。体外表达研究表明，这两种突变都会导致 CYP26C1 功能丧失。

关联待确认

蒙塔尔巴诺等人（2018）对 856 名身材矮小的个体进行了外显子组和桑格测序，这些人的 SHOX 基因（312865）或其增强子突变呈阴性，并在 5 名患者中鉴定了 3 种不同的罕见错义变异和 CYP26C1 基因的剪接变异4个家庭，2个散发患者。在斑马鱼模型中，错义变异被证明会影响 CYP26C1 活性。然而，有一个家庭没有分离数据，而另一个家庭则存在明显的不完全外显率。在后一个家庭（家庭 2）的日本先证者及其未受影响的母亲中鉴定出的 G119P 变异也在 2 名散发的日本患者中检测到，但该变异存在于东亚和芬兰的 gnomAD 中，次要等位基因频率为 0.0023 和 0.022人口，分别。在一名德国先证者（家族 3）中发现了一种新的错义变异，该先证者还表现出智力障碍、先天性髋关节发育不良、脐疝和近视。在另一个德国家庭（家庭4）中，一对身材矮小的母子中存在剪接变异；然而，儿子也表现出自闭症谱系障碍和轻度智力障碍，这些特征在母亲身上不存在，这表明表达能力可能存在差异。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 局灶性面部皮肤发育不良 4
CYP26C1、7-BP DUP、NT844

Slavotinek 等人在患有局灶性面部真皮发育不良 4（FFDD4; 614974）的姐妹和兄弟中（2013）鉴定了 CYP26C1 基因外显子 4 中 7 bp 串联重复（844_851dupCCATGCA）的复合杂合性，导致移码，预计会导致野生型残基 284 中的 128 个不同氨基酸的掺入，然后在残基 412 之前提前终止，外显子 6 中的 1433A-G 转换导致 L 螺旋结构域内的 arg478 替换为 his（R478H；608428.0002）。他们未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子，而在 2 名未受影响的同胞中均未发现这两种突变。测序显示另外 3 名 FFDD4 患者的 7 bp 重复存在纯合性：一名先前未报告的比利时女孩，以及一名佛兰芒女孩和一名挪威男孩，最初由 Prescott 等人描述（2006）。在包含 10,000 多个个体数据的外显子组变异服务器中未发现 R478H 突变。然而，在 dbSNP 或 1000 个基因组计划数据库或西班牙裔的 200 条对照染色体中不存在的重复，在 318 条白种人染色体中的 1 条（0.4%）和 236 条染色体中的 1 条（0.3%）中检测到。患有眼睛或膈肌出生缺陷，754 条染色体中的总频率为 2（0.3%），表明 FFDD4 表型可能是非渗透性或未充分确定。 COS-1 细胞的转染研究表明，这两种突变都会导致 CYP26C1 功能丧失。