NADH 脱氢酶（辅酶q10）复合物 I，组装因子 5； NDUFAF5

染色体 20开放解读码组7； C20ORF7

HGNC 批准的基因符号：NDUFAF5

细胞遗传学位置：20p12.1 基因组坐标（GRCh38）：20:13,785,028-13,821,580（来自 NCBI）

▼ 说明

C20ORF7 基因编码线粒体复合物 I 组装因子（Sugiana 等，2008）。

▼ 克隆与表达

杰拉兹等人（2010）指出 C20ORF7 编码全长 345 个氨基酸的蛋白质以及较短的 317 个氨基酸的亚型。

▼ 基因功能

苏吉安娜等人（2008）表明，C20ORF7 的敲除降低了复合物 I 的活性，并且 C20ORF7 参与了包含 ND1 亚基的早期复合物 I 组装中间体的组装或稳定性。体外转录和翻译研究表明，全长 39-kD 的蛋白质与线粒体相关。进一步分析表明，C20ORF7被导入线粒体并驻留在线粒体内膜的基质侧。

▼ 基因结构

杰拉兹等人（2010）指出 C20ORF7 基因包含 11 个外显子，外显子 5 的选择性剪接导致较短的亚型。

▼ 测绘

苏吉安娜等人（2008）指出 C20ORF7 基因定位于染色体 20p。

▼ 分子遗传学

Sugiana 等人在 3 名患有致命性新生儿复合物 I 缺陷核型 16（MC1DN16; 618238）的同胞中（2008）鉴定出 C20ORF7 基因中的纯合突变（612360.0001）。

杰拉兹等人（2010）报道了 2 名成年同胞，其父母为摩洛哥近亲，他们在儿童早期出现了与 C20ORF7 基因纯合突变（L159F; 612360.0002）相关的 Leigh 综合征（见 256000）复合物 I 缺乏症状。该表型没有 Sugiana 等人描述的那么严重（2008）。 Gerards 等人报告的同胞（2010）研究时年龄分别为 29 岁和 33 ，但在 3 岁时出现进行性痉挛，随后发展为锥体外系舞蹈肌张力障碍运动障碍。智力发育也出现迟缓，两人在青少年时期都患有中度智力障碍。

Saada 等人在来自 2 个无血缘关系的德系犹太人家庭的 5 名儿童中，发现患有与线粒体复合物 I 和 IV 缺陷相关的 Leigh 综合征（2012）鉴定了 NDUFAF5 基因中的纯合错义突变（G250V; 612360.0003）。单倍型分析表明存在创始人效应。

Tong 等人在一名患有 MC1DN16 的中国女孩（16 号患者）中进行了研究（2018）鉴定了 NDUFAF5 基因中的复合杂合突变（612360.0004; 612360.0005）。这些突变是通过三重全外显子组测序发现的。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。

Simon 等人在 4 名无关的 MC1DN16 患者中（2019）鉴定了 NDUFAF5 基因中的纯合或复合杂合突变（612360.0003-612360.0004; 612360.0006-612360.0008）。通过全外显子组和全基因组测序发现的突变被证实与其中 3 个家族的疾病分离。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 线粒体复合体 I 缺陷，核型 16
NDUFAF5、LEU229PRO

Sugiana 等人在埃及近亲父母出生的一名男婴中发现了致命的新生儿复合物 I 缺陷核型 16（MC1DN16; 618238）（2008）在 C20ORF7 基因的外显子 7 中发现了一个纯合的 719T-C 转变，导致该蛋白质的高度保守区域中由 leu229 到 pro（L229P）的取代。 L229P 取代预计会改变蛋白质的二级结构。他患有宫内生长迟缓、轻微的面部畸形、异常的毛发图案、异常的脚趾和小骶坑。脑超声显示胼胝体发育不全和室间隔。他还患有先天性左膈疝、肾上腺功能不全以及血液和脑脊液中乳酸升高。第 7 天，他因进行性乳酸酸中毒而死于心肺骤停。呼吸链酶分析显示先证者的骨骼肌、肝脏和皮肤成纤维细胞明显缺乏复合物 I。通过对培养的绒毛膜绒毛细胞进行酶和功能分析，对随后的 4 次妊娠进行了产前诊断，确定了另外 2 个受影响的胎儿。

.0002 线粒体复合体 I 缺陷，核型 16
NDUFAF5、LEU159PHE

Gerards 等人在 2 名摩洛哥近亲父母出生的成年同胞中，他们在童年早期出现了复合物 I 缺乏症（MC1DN16; 618238）和 Leigh 综合征（见 256000）的症状（2010）在 C20ORF7 基因的外显子 5 中发现了纯合的 477A-C 颠换，导致全长 C20ORF7 蛋白中由 leu159 替换为 phe（L159F）。在 110 个摩洛哥和 312 个荷兰等位基因中未发现该突变。对患者白细胞的电泳研究表明，成熟复合物 I 水平下降至正常对照的 30% 至 40%。临床上未受影响的突变杂合家庭成员的成熟复合物 I 水平为正常对照的 70% 至 90%。研究时，这对同胞的年龄分别为 29 岁和 33 ，但在 3 岁时出现进行性痉挛，随后发展为锥体外系舞蹈肌张力障碍运动障碍。智力发育也出现迟缓，两人在青少年时期都患有中度智力障碍。 1 名 23 岁患者的脑部影像学检查显示基底神经节存在小尾状核高信号病变。对 1 名同胞的实验室研究显示，脑脊液中的乳酸增加，两名同胞的骨骼肌复合物 I 活性均降低（分别为对照组的 36% 和 48%）。第三名受影响的同胞去世，享年 36 岁。研究的患者的 CRLS1 基因（608188）中常见的亚型 P193L 变异也是纯合子，这可能导致了该表型。杰拉兹等人（2010）注意到与婴儿双侧纹状体坏死（IBSN; 271930）的表型重叠，并强调了比 Sugiana 等人描述的表型不太严重的表型（2008）（参见 612360.0001）。

.0003 线粒体复合体 I 缺陷，核型 16
NDUFAF5、GLY250VAL

Saada 等人在来自 2 个不相关的德系犹太血统家庭的 5 名儿童中，患有与线粒体复合物 I 和 IV 缺陷相关的 Leigh 综合征（MC1DN16; 618238）（2012）鉴定了 NDUFAF5 基因外显子 7 中的纯合 c.749G-T 颠换，导致保守残基处发生 gly250 至 val（G250V）取代。这些突变是通过纯合性作图和候选基因测序发现的，与家族中的疾病分开。单倍型分析表明存在创始人效应，在 869 名德系犹太人对照中发现 3 名杂合携带者，该人群的携带率为 1:290。将野生型 NDUFAF5 转染至 1 名患者的成纤维细胞中，复合物 I 活性恢复至接近正常，而复合物 IV 活性仅部分恢复。这些患者具有该疾病的典型特征，包括婴儿期发病的喂养困难、发育迟缓、肌张力低下、发育迟缓、癫痫发作和脑成像异常信号。

Simon 等人在一名患有 MC1DN16 的德系犹太人患者（患者 4）中（2019）鉴定了 NDUFAF5 基因中的复合杂合突变：G250V 和外显子 3 中的 c.327G-C 颠换，导致 lys109 到 asn（K109N）替换。该突变是通过全外显子组测序鉴定的。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。在 gnomAD 数据库中，德系犹太人中 K109N 突变的等位基因频率为 0.002。

.0004 线粒体复合体 I 缺陷，核型 16
NDUFAF5，MET279ARG

Tong 等人在一名患有与线粒体复合物 1 和 IV（MC1DN16; 618238）缺陷相关的 Leigh 综合征的中国女孩（16 号患者）中进行了研究（2018）鉴定了 NDUFAF5 基因中的复合杂合突变：c.836T-G 颠换，导致 met279-to-arg（M279R）取代，以及 c.145C-G 转换，导致 arg49-to-gly（R49G；612360.0005）替代。通过三重全外显子组测序鉴定了这些突变，并且父母双方都被证明是突变携带者。未进行功能研究。

Simon 等人在 2 名台湾 MC1DN16 患者中（2019）发现了 NDUFAF5 基因的突变。患者 2 的 c.836T-G 颠换（c.836T-G，NM_024120）是纯合的，导致 M279R 取代。桑格测序显示父母均为携带者。患者成纤维细胞的 NDUFAF5 和复合物 I 亚基 NDUFS3 的蛋白水平降低（603846）。患者成纤维细胞的耗氧量研究显示基础呼吸较低，细胞外酸化率较高，表明存在呼吸链缺陷。患者 1 是 M279R 复合杂合子，c.155A-C 颠换导致保守残基处的 lys52 至 thr（K52T；612360.0006）取代。通过全外显子组测序鉴定了突变。在 220 个台湾等位基因中未发现 M279R 突变。 M279R 突变在 gnomAD 数据库中东亚人群中存在的频率为 1/1100，没有纯合子报道，K52T 突变在 gnomAD 数据库中东亚人群中存在的频率为 1/1600，没有纯合子的报道。

.0005 线粒体复合体 I 缺陷，核型 16
NDUFAFS，ARG49GLY

讨论 NDUFAF5 基因中的 c.145C-G 转变，导致 arg49 到甘氨酸（R49G）取代，这种取代在患有复合物 I 和 IV 线粒体缺陷的患者中以复合杂合状态发现（MC1DN16; 618238 ）由童等人（2018），参见 612360.0004。

.0006 线粒体复合体 I 缺陷，核型 16
NDUFAF5、LYS52THR

讨论 NDUFAF5 基因中的 c.155A-C 颠换，导致 lys52 至 thr（K52T）取代，这种情况在线粒体复合物 I 和 IV 缺陷的患者（患者 1）的复合杂合状态中发现（MC1DN16；618238）西蒙等人（2019），参见 612360.0004。

.0007 线粒体复合体 I 缺陷，核型 16
NDUFAF5、LYS109ASN

Simon 等人在一位患有线粒体复合物 I 和 IV（MC1DN16; 618238）缺陷的白种人患者（患者 3）中（2019）鉴定了 NDUFAF5 基因中的复合杂合突变：外显子 3 中的 c.327G-C 颠换（c.327G-C，NM_024120），导致 lys109 到 asn（K109N）取代，以及 c.223内含子 1（612360.0008）中的 -907A-C 剪接突变。在gnomAD数据库中，K109N突变在非芬兰欧洲人群中的等位基因频率为0.0007。通过全外显子组和全基因组测序的结合鉴定了这些突变，并且父母被证明是携带者。对患者成纤维细胞和母血中的 RNA 进行扩增和测序表明，c.327G-C 颠换导致异常剪接并跳过外显子 3，从而导致移码和提前终止。对患者成纤维细胞和父亲血液中的 RNA 进行扩增和测序表明，剪接位点突变导致包含 258 bp 的隐性外显子。患者成纤维细胞显示 NDUFAF5 mRNA 水平下降至正常值的 25% 至 40%。

Simon 等人讨论了在患有 MC1DN16 的德系犹太人患者（患者 4）中以复合杂合状态发现的 K109N 突变（2019），参见 612360.0003。

.0008 线粒体复合体 I 缺陷，核型 16
NDUFAF5，IVS1AS，A-C，-907

用于讨论 NDUFAF5 基因内含子 1 中的 c.223-907A-C 剪接突变（c.223-907A-C，NM_024120），该突变在线粒体复合物缺陷的患者（患者 3）的复合杂合状态中发现I 和 IV（MC1DN16；618238），作者：Simon 等人（2019），参见 612360.0007。