UNC45 肌球蛋白伴侣 A； UNC45A

UNC45，线虫，同源物，A
平滑肌细胞相关蛋白 1； SMAP1
GCUNC45

HGNC 批准的基因符号：UNC45A

细胞遗传学位置：15q26.1 基因组坐标（GRCh38）：15:90,930,180-90,954,093（来自 NCBI）

▼ 说明

UNC45A 在细胞增殖和成肌细胞融合中发挥作用，结合孕酮受体（PGR; 607311）和 HSP90（HSPCA; 140571），并充当孕酮受体伴侣途径的调节剂（Price 等，2002；Chadli 等，2002）。，2006）。

▼ 克隆与表达

Price 等人通过使用秀丽隐杆线虫 unc45 序列作为探针进行数据库分析，然后对人胎脑 cDNA 文库进行 PCR（2002）克隆了 UNC45A，他们将其称为 GCUNC45。推导的 944 个氨基酸的计算分子量为 103.5 kD，与小鼠 Unc45a 和人 UNC45B（611220）分别具有 94% 和 56% 的氨基酸同一性。 UNC45A 包含一个 N 端三重 TPR 基序、一个独特的中心区域和一个 C 端 UNC45/Cro1/She4p（UCS）结构域。 EST 数据库搜索显示人类 UNC45A 在多种组织中表达。作者还克隆了小鼠 Unc45a，并对小鼠组织进行 Northern 印迹分析，检测到 Unc45a 在子宫、大肠、肾、脾、肺、脑、肝脏和卵巢中表达，与非横纹肌组织相比，在心肌和骨骼肌中表达水平略低。在 12 天大的完整小鼠胚胎和超过 12 种肿瘤类型中检测到 Unc45a 表达。增殖的小鼠骨骼肌细胞（C2C12）中的 Unc45a mRNA 表达在肌管成熟过程中下降。

Chadli 等人通过酵母 2-杂交分析来鉴定新型 PGR 结合蛋白，然后进行数据库分析（2006）从 HeLa 细胞 cDNA 文库中分离出 UNC45A。 UNC45A 定位于表达孕酮受体 B 的乳腺癌细胞的细胞质。

▼ 基因结构

普莱斯等人（2002）确定 UNC45A 基因包含 20 个外显子，跨度为 21.4 kb。

▼ 测绘

通过基因组序列分析和辐射杂交分析，Price 等人（2002）将 UNC45A 基因定位到染色体 15q25-q26。他们将小鼠 Unc45a 基因定位到小鼠染色体 7q14-q21.3 上的同线性区域。

▼ 基因功能

普莱斯等人（2002）表明反义寡核苷酸抑制 C2C12 细胞中小鼠 Unc45a mRNA 表达可抑制细胞增殖并减少成肌细胞融合。

Chadli 等人使用 GST Pull-down 测定和免疫沉淀研究（2006）发现 UNC45A 结合孕酮受体亚型 A 和 B 以及糖皮质激素受体（GCCR; 138040）。对正常和突变的 UNC45A 和 HSP90 的免疫沉淀研究表明，UNC45A 通过 TPR 结构域和 HSP90 的新 N 端 TPR 结合位点结合 HSP90。 HSP90、UNC45A 和孕酮受体辅助伴侣 HOP（STIP1; 605063）的竞争实验表明，UNC45A 结合的 HSP90 位点与 HOP 结合的位点不同，并且 HSP90 同时结合 UNC45A 和 HOP。 Chadli 等人使用纯化的蛋白质（2006）表明 UNC45A 阻断 HSP90 激活剂和辅助伴侣 AHA1（AHSA1; 608466）对 HSP90 ATP 酶活性的刺激。使用无细胞组装系统，他们发现 UNC45A 抑制孕酮受体激素结合活性，并且通过添加大亲免蛋白辅助伴侣 FKBP52（FKBP4; 600611）可以抵消 UNC45A 的抑制作用。查德利等人（2006）得出结论，UNC45A 充当黄体酮受体伴侣和加工途径的调节剂。

▼ 分子遗传学

Esteve 等人在来自 3 个不相关家庭的 4 名患有骨耳肝肠综合征（OOHE; 619377）的受影响个体中（2018）鉴定了 UNC45A 基因（611219.0001-611219.0006）中错义和无义突变的复合杂合性，这些突变与疾病分离，并且在 gnomAD 数据库中未发现或以非常低的频率存在。 Western blot 信号定量显示患者淋巴母细胞中的 UNC45A 丰度减少了 70% 至 93%；没有检测到与 2 个截短的蛋白质相对应的信号。

▼ 动物模型

Esteve 等人对斑马鱼 unc45a 外显子 3 的剪接供体位点使用吗啉代，导致包含外显子 3 并导致过早停止（2018）生成了unc45a morphant。作者通过将荧光微球强饲到受精后 5 天胚胎的前肠中来测定肠道蠕动，并观察到，随着时间的推移，对照幼虫比变形体更不可能在其肠腔中保留微球（p 小于 0.0001）。在 kurzschlusstr12（kus（tr12））斑马鱼突变体中观察到清除荧光颗粒的更显着的延迟，该突变体在 unc45a 中具有无义突变。显微镜检查显示，kus（tr12）突变体在 2 区和 3 区（对应于前肠）缺乏肠褶皱。作者认为 UNC45A 在功能性肠道系统的发育中发挥着作用。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 骨肝肠综合症
UNC45A、VAL423ASP

在一名患有顽固性腹泻和耳聋的欧洲血统（A 族）5 岁女孩中（OOHE；619377），Esteve 等人（2018）鉴定了 UNC45A 基因突变的复合杂合性：外显子 14 中父系遗传的 c.1268T-A 颠换（c.1268T-A，NM_001039675.1），导致 val423 到 asp（V423D）取代，外显子 11 中的 c.784C-T 转变，导致 arg262 至 ter（R262X）取代，两者均位于保守的 UCS 中心域内。在 gnomAD 数据库中未发现 V423D 变体，而 R262X 变体以非常低的次要等位基因频率（3/277,220）存在。对患者类淋巴母细胞的蛋白质印迹信号定量显示，与野生型相比，蛋白质丰度减少了 80%；在大约 30 kD 处未检测到信号，该信号可能对应于截短的 R262X 蛋白。在 kus（tr12）斑马鱼突变体中，unc45a 存在无义突变，并且肠管第 2 区缺乏肠皱襞，注射野生型 UNC45A mRNA 可以比注射 R262X 高 3 倍地挽救肠皱襞缺陷。 mRNA（在 Esteve 等人（2018）的文章中，R262X 突变在图 1 中被描述为从母亲遗传而来，在文本中被描述为从头遗传。）

.0002 骨肝肠综合症
UNC45A、ARG262TER

讨论 UNC45A 基因外显子 11 中的 c.784C-T 转换（c.784C-T，NM_001039675.1），导致 arg262-to-ter（R262X）取代，该取代在复合杂合状态中发现Esteve 等人研究了一位患有骨肝肠综合征（OOHE; 619377）的 5 岁女孩（2018），参见 611219.0001。

.0003 骨肝肠综合症
UNC45A、GLN861TER

Esteve 等人在 2 位患有胆汁淤积、耳聋和骨质脆弱的突尼斯姐妹（B 家庭）中，其中 1 位还患有腹泻（OOHE；619377）（2018）鉴定了 UNC45A 基因中的复合杂合突变：外显子 23 中母系遗传的 c.2581C-T 转换（c.2581C-T, NM_001039675.1），导致 gln861 到 ter（Q861X）替换，并且2 个父系遗传的顺式突变、c.2633C-T 转换和 c.2734T-G 颠换，均位于外显子 23 中，导致 ser878-to-leu 和 cys912-to-gly（S878L 和 C912G；611219.0004）替换，分别。所有突变都位于保守的犰狳样结构域内。在gnomAD数据库中未发现Q861X变种； S878L 变体在 gnomAD 中以非常低的次要等位基因频率（7/277,162）存在，而 C912G 变体不存在。对患者类淋巴母细胞的蛋白质印迹信号定量显示，与野生型相比，蛋白质丰度减少了 89% 至 93%；在大约 95 kD 处未检测到信号，该信号可能对应于截短的 Q861X 蛋白（在Esteve等人（2018）的文章中，母系遗传的核苷酸变化在图1和补充表S1中被表述为c.2581C-T，但在正文中被表述为c.2584C-T。此外，它不是文章中明确指出父亲的突变是反式还是顺式；然而，期刊办公室表示，作者对突变是顺式的更正错误地没有包含在已发表的文章中。）

.0004 骨肝肠综合症
UNC45A、SER878LEU 和 CYS912GLY

用于讨论 UNC45A 基因外显子 23 中顺式存在的 c.2633C-T 转变（c.2633C-T、NM_001039675.1）和 c.2734T-G 颠换（c.2734T-G、NM_001039675.1），分别导致 ser878-to-leu（S878L）和 cys912-to-gly（C912G）取代，Esteve 等人在患有骨耳肝肠综合征（OOHE; 619377）的 2 名突尼斯姐妹中以复合杂合状态发现了这种取代（2018），参见 611219.0003。

.0005 骨肝肠综合症
UNC45A，ARG83TRP

在一名患有胆汁淤积、腹泻和骨质脆弱的 5 岁土耳其女孩（C 家庭）中（OOHE; 619377），Esteve 等人（2018）鉴定了 UNC45A 突变的复合杂合性：外显子 8 中父系遗传的 c.247C-T 转换（c.247C-T，NM_001039675.1），导致保守 TRP 内的 arg83 到 trp（R83W）取代结构域，以及外显子 13 中母系遗传的 c.983G-T 颠换，导致保守的 UCS 中心结构域内发生 gly328 至 val（G328V；611219.0006）的替换。 G328V 变体在 gnomAD 数据库中未发现，而 R83W 变体以较低的次要等位基因频率存在（4/276,948）。对患者类淋巴母细胞的蛋白质印迹信号定量显示，与野生型相比，其蛋白质丰度减少了 70%，其杂合父母的蛋白质丰度分别减少了 45% 和 52%。

.0006 骨肝肠综合症
UNC45A、GLY328VAL

讨论 UNC45A 基因外显子 13 中的 c.983G-T 颠换（c.983G-T，NM_001039675.1），导致 gly328 至 val（G328V）取代，该取代在复合杂合状态中发现Esteve 等人研究了一名患有骨耳肝肠综合征（OOHE; 619377）的 5 岁土耳其女孩（2018），参见 611219.0005。