BRD4-相互作用染色质重塑复合物相关蛋白; BICRA

神经胶质瘤肿瘤抑制候选区域基因 1； GLTSCR1

HGNC 批准的基因符号：BICRA

细胞遗传学位置：19q13.33 基因组坐标（GRCh38）：19:47,608,196-47,703,277（来自 NCBI）

▼ 说明

SWI/SNF 染色质重塑复合物是基因调控和基因组完整性所需的相关蛋白质复合物的异质集合。所有 SWI/SNF 复合物均包含 BRM（SMARCA2；600014）或 BRG1（SMARCA4；603254）作为中心 ATP 酶，以及 10 至 14 个辅助亚基。 BICRA 和 BICRAL（618502）是包含 BRD9（618465）的 SWI/SNF 子复合体的互斥组件和共享规范 SWI/SNF 亚基的子集（Alpsoy 和 Dykhuizen, 2018）。

▼ 克隆与表达

史密斯等人（2000）生成了染色体 19q13.3 150 kb 间隔的完整转录图谱，其中等位基因丢失是人类弥漫性神经胶质瘤中的常见事件。他们利用全脑和胎盘 Poly（A+） RNA 的 cDNA 选择、外显子捕获和基因组测序，鉴定了 2 个新的转录本，命名为 GLTSCR1 和 GLTSCR2（605691）。 GLTSCR1的全长编码区是通过骨骼肌cDNA文库筛选和从基因组序列预测的外显子的RT-PCR确认来确定的。 Northern 印迹分析检测到 6.5 kb GLTSCR1 转录本在心脏、大脑、胎盘、骨骼肌和胰腺中以中等水平表达，而在肺、肝脏和肾脏中以较低水平表达。对 19q 缺失的弥漫性神经胶质瘤中该区域转录本的突变分析显示没有肿瘤特异性突变。

Alpsoy 和 Dykhuizen（2018）报道称，人类 GLTSCR1 蛋白含有 1,560 个氨基酸。 GLTSCR1 和 BICRAL 在其 N 端区域和 C 端结构域中具有显着的同源性。

巴里什等人（2020）发现 Bicra 基因在果蝇的神经系统中表达，它定位于神经元和神经胶质细胞的细胞核。

▼ 基因功能

Alpsoy 和 Dykhuizen（2018）通过对小鼠和人类细胞进行免疫沉淀和梯度分析，将 GLTSCR1 鉴定为一种新型 SWI/SNF 染色质重塑子复合物的亚基，他们将其称为 GBAF。敲除和过表达分析表明 GBAF 含有 GLTSCR1 或其旁系同源物 BICRAL。 GLTSCR1 和 BICRAL 是 GBAF 的互斥亚基，部分定义了 SWI/SNF 复合物的化学计量。除了 GLTSCR1 或 BICRAL 之外，GBAF 还包含 BRD9 和 BAF 亚基 BAF155（SMARCC1；601732）、BAF60（参见 601735）、SS18（600192）、BAF53A（ACTL6A；604958）和 BRG1/BRM。 GBAF 的体外 ATP 酶活性和本体染色质亲和力与 BAF SWI/SNF 复合物相当。免疫沉淀分析显示 GLTSCR1 与 BRD4 相关（608749）。然而，LNCaP 细胞的活力不需要 GLTSCR1，因为 LNCaP 细胞对 LNCaP 细胞中 BRD4 抑制或 BRD4 介导的 MYC（190080）转录敏感。免疫印迹分析在大多数检查的细胞系中检测到相似水平的 GLTSCR1 和 BICRAL 表达，但仅在 PC3 前列腺癌细胞中，GLTSCR1 和 BICRAL 是细胞活力所必需的。

巴里什等人（2020）发现果蝇 bicra 与 SMARCD1（601735）以及 SWI/SNF 复合体的其他成员相互作用。在果蝇中，1 个 bicra 等位基因的敲低显示出对位置效应杂色（PEV）模式的影响，特别是在端粒，表明该基因在染色质重塑中的作用。这些发现还支持了 SWI/SNF 复合体功能细分的更广泛想法，并表明每个复合体可能与基因组中的不同位置结合。

▼ 测绘

史密斯等人（2000）将 GLTSCR1 基因定位到染色体 19q13.3。

▼ 分子遗传学

Barish 等人在 9 名无关的 Coffin-Siris 综合征 12（CSS12; 619325）患者中进行了研究（2020）鉴定了 BICRA 基因中的从头杂合突变（参见例如 605690.0001-605690.0005）。有 7 个无义或移码变体和 2 个错义变体； gnomAD 数据库中均不存在。另外三名患有该疾病的患者携带影响 BICRA 的基因内缺失。通过全外显子组、全基因组或基于阵列的测序发现突变和缺失，并通过合作并在 GeneMatcher 和未诊断疾病网络（UDN）的帮助下确定患者。突变发生在整个基因中，并且没有明显的基因型/表型相关性。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但所有这些都预计会导致单倍剂量不足的功能丧失。巴里什等人（2020）指出，该表型与经典 Coffin-Siris 综合征和其他 SWI/SNF 相关智力障碍（SSRIDD）的表型重叠，但也有些不同。基于果蝇的功能研究，作者提出 SWI/SNF 复合体的特定成分可能在基因组中具有独特的功能，这可以解释表型变异。

▼ 动物模型

巴里什等人（2020）在 bicra 基因的直系同源物中产生了具有移码功能丧失变异的斑马鱼突变体。在突变杂合的动物中没有观察到表型，并且杂合子的纯合突变后代也没有异常。然而，纯合突变父母的纯合后代具有显着的颅面缺陷，包括较短的头部长度和破坏的颌骨元件。除了表明 BICRA 参与颅面发育之外，来自杂合突变亲本的幼鱼中缺乏表型表明母体 RNA 或蛋白质在调节这些早期分子事件中发挥着作用。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 棺材-SIRIS 综合症 12
BICRA，1-BP DEL，936C

Barish 等人对一名患有 Coffin-Siris 综合征 12（CSS12; 619325）的 4 岁德国女孩（受试者 1）进行了研究（2020）在 BICRA 基因中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.936delC, NM_015711.3），导致移码和提前终止（Ala313ProfsTer30）。该突变是通过全外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失和单倍体不足。

.0002 棺材-SIRIS 综合症 12
比克拉、GLN665TER

Barish 等人在一名患有 Coffin-Siris 综合征 12（CSS12; 619325）的 11 岁男孩（受试者 3）中（2020）在 BICRA 基因中发现了一个从头杂合的 c.1993C-T 转换（c.1993C-T，NM_015711.3），导致 gln665 到 ter（Q665X）的取代。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失和单倍体不足。

.0003 棺材-SIRIS 综合症 12
BICRA，DEL/INS，NT2479

Barish 等人对一名患有 Coffin-Siris 综合征 12（CSS12; 619325）的 17 岁西班牙裔男性（受试者 5）进行了研究（2020）在 BICRA 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.2479_2480delinsA（c.2479_2480delinsA, NM_015711.3），预计会导致移码和提前终止（Ala827ThrfsTer15）。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失和单倍体不足。

.0004 棺材-SIRIS 综合症 12
BICRA，1-BP DUP，3247T

Barish 等人对一名患有 Coffin-Siris 综合征 12（CSS12; 619325）的 28 岁男性（受试者 6）进行了研究（2020）在 BICRA 基因中发现了一个从头杂合的 1-bp 重复（c.3247dupT, NM_015711.3），预计会导致移码和提前终止（Cys1083fsTer26）。该突变是通过全外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失和单倍体不足。

.0005 棺材-SIRIS 综合症 12
BICRA、GLU64ASP

Barish 等人对一名患有 Coffin-Siris 综合征 12（CSS12; 619325）的 11 岁刚果男孩（受试者 11）进行了研究（2020）鉴定了 BICRA 基因中的从头杂合 c.192G-C 颠换（c.192G-C, NM_015711.3），导致卷曲螺旋起始处发生 glu64 到 asp（E64D）取代领域。该突变是通过全外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中不存在。尚未进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计它会损害 BICRA 功能。