Patatin 样磷脂酶结构域蛋白 1； PNPLA1
HGNC 批准的基因符号：PNPLA1
细胞遗传学位置：6p21.31 基因组坐标（GRCh38）：6:36,243,168-36,313,955（来自 NCBI）
▼ 说明
人类 patatin 样磷脂酶，例如 PNPLA1，与脂肪细胞分化的调节有关，并由代谢刺激诱导（Wilson 等，2006）。
▼ 克隆与表达
Wilson 等人通过数据库分析，然后筛选人类 EST 数据库（2006） 鉴定出 PNPLA1。预测的蛋白质具有 patatin 样结构域和 2 个预测的酪氨酸激酶磷酸化位点。定量 RT-PCR 分析表明，PNPLA1 在许多组织中以非常低的水平表达，特别是在消化系统中。
格拉尔等人（2012） 分析了 23 种不同的狗组织中的 PNPLA1 表达，并观察到皮肤中的强表达，特别是在角质形成细胞中，而不是在成纤维细胞中。大脑枕叶表达较弱，脊髓和结肠表达更少。
▼ 基因功能
Grall 等人通过免疫荧光共聚焦显微镜（2012） 证明了健康人类皮肤表皮中存在 PNPLA1。 PNPLA1 和 filaggin（135940） 的共定位表明 PNPLA1 在颗粒层中表达更强。免疫组织化学实验还显示健康人体皮肤的上表皮和真皮小汗腺染色。免疫电镜实验显示PNPLA1标记在角蛋白丝束区域，在上表皮层和下角化层更为明显；在真皮细胞外基质结构或透明角质颗粒中未检测到标记，并且层状体未染色。对野生型和 PNPLA1 缺陷的人角质形成细胞的甘油三酯水解酶活性和脂质谱的分析表明，PNPLA1 在甘油磷脂而不是中性脂质代谢中发挥作用。
▼ 分子遗传学
Grall 等人在来自 2 个近亲家庭的受影响个体中分离出常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI10; 615024）（2012） 分别鉴定了 PNPLA1 基因中无义突变（612121.0001） 和错义突变（612121.0002） 的纯合性。
在患有 ARCI 的加利西亚近亲家族（家族 13）的受影响成员中，Fachal 等人（2014） 鉴定了 PNPLA1 基因中错义突变（A34T; 612121.0003） 的纯合性。该突变是在排除其他 5 个候选基因的突变后，通过对 PNPLA1 基因进行测序发现的。该突变与家庭中的疾病分离。
Ahmad 等人通过对 3 个近亲家族进行外显子组和 Sanger 测序，孤立出与染色体 6p22-p21 连接的 ARCI（2016） 鉴定了 PNPLA1 基因中错义突变（D34E; 612121.0004） 的纯合性。该突变随每个家族的表型而分离，并且在 ExAC 数据库、94 个不相关的巴基斯坦对照样本或来自不相关的巴基斯坦对照个体的 215 个内部外显子序列中均未发现。艾哈迈德等人（2016） 指出，PNPLA1 基因中报告的导致 ARCI 的所有 4 个突变都发生在同一个保守的 patatin 结构域中，该结构域具有催化二元 asp172 和 ser53。
Boyden 等人使用多重靶向下一代测序技术，对 732 个鱼鳞病家族中已知会导致角化障碍的 42 个基因进行多重靶向下一代测序，或进行全外显子组测序（2017） 鉴定了 14 名不相关的先证者，他们是 PNPLA1 基因突变的复合杂合子或纯合子。这些突变经桑格测序证实，在所有亲属中都随疾病而分离，其中 5 个是近亲亲属。受影响的 2 个家族成员可能具有常染色体显性遗传，其中之一曾由 Toribio 等人报道过（1986）由于具有常染色体显性遗传，被发现在PNPLA1基因中具有复合杂合或纯合突变（参见612121.0003和612121.0005-612121.0006）。总共发现了 16 个不同的 PNPLA1 突变，包括 2 个导致提前终止的突变、1 个剪接位点突变和 13 个保守残基的错义取代。所有错义突变都位于该蛋白更高度保守的 N 端部分内，除 2 个外，所有错义突变均位于 patatin 结构域内。其中两个错义突变位于 patatin 结构域的远端，这表明经典酶促区域之外的残基可能对蛋白质功能很重要。
▼ 动物模型
格拉尔等人（2012） 进行了一项全基因组关联研究，涉及 20 只患有遗传性非表皮松解性保留性鱼鳞病的金毛猎犬和 20 只对照狗，并发现与犬 12 号染色体上的 8.1 Mb 区域高度显着关联。对候选基因 PNPLA1 的分析揭示了移码突变的纯合性在所有受测试的受影响狗中，导致 PNPLA1 高度保守的 C 端区域截短。对另外 120 只受影响的金毛猎犬和 200 只未受影响的狗的分析表明，所有受影响的狗都是突变纯合的，而未受影响的金毛猎犬要么是野生型等位基因纯合的，要么携带杂合性突变。在 180 只其他猎犬品种的健康狗或 25 个其他品种的 300 只健康狗中未检测到该突变。组织病理学显示致密的正角化表皮角化过度，由多层完全角化的表皮细胞组成，表皮有明显的棘皮症。在来自颗粒下层的角质形成细胞的半薄切片上可以看到细胞质空泡结构。超微结构分析显示，角质层片层内有规则的电子透明多克隆裂隙群，对应于胆固醇晶体的残余物。在颗粒层的角质形成细胞中，观察到异常膜和囊泡物质的不规则积累，表明细胞内膜转移的退化过程。这些区域对应于用苏木精-伊红染色观察到的核周空泡区域。
▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：
.0001 鱼鳞病，先天性，常染色体隐性遗传 10
PNPLA1、GLU131TER
Grall 等人在来自阿尔及利亚近亲家庭的 3 名患有常染色体隐性先天性鱼鳞病-10（ARCI10; 615024） 的个体中（2012） 鉴定了 PNPLA1 基因外显子 2 中 391G-T 颠换的纯合性，导致 patatin 结构域内的保守残基处发生 glu131-to-ter（E131X） 取代。未受影响的父母和 2 名未受影响的同胞的突变是杂合的，在 384 个对照 DNA 样本中未发现这种突变。在蛋白质印迹实验中，E131X 突变角质形成细胞中检测不到 PNPLA1。
.0002 鱼鳞病，先天性，常染色体隐性遗传 10
PNPLA1、ALA59VAL
Grall 等人在来自摩洛哥近亲家庭的 3 名患有常染色体隐性先天性鱼鳞病-10（ARCI10; 615024） 的儿童中（2012） 鉴定了 PNPLA1 基因外显子 1 中 176C-T 转变的纯合性，导致 patatin 结构域内的保守残基处由 ala59 替换为 val（A59V）。未受影响的父母和 3 名未受影响的同胞的突变是杂合的，在 384 个对照 DNA 样本中未发现这种突变。
.0003 鱼鳞病，先天性，常染色体隐性遗传 10
PNPLA1、ALA34THR
在患有常染色体隐性遗传鱼鳞病-10（ARCI10; 615024） 的加利西亚近亲家族（家族 13）的受影响成员中，Fachal 等人（2014） 鉴定了 PNPLA1 基因中 c.100A-G 转变（c.100G-A, NM_001145717.1） 的纯合性，导致 patatin 样结构域中的 ala34 到 thr（A34T） 取代。该突变是在排除其他 5 个候选基因的突变后，通过对 PNPLA1 基因进行测序发现的。该突变与家族中的疾病分离，并且在 338 名不相关的加利西亚对照的匹配队列中未发现。没有进行功能研究，但预计该变体会改变蛋白质折叠。
Toribio 等人先前报道，加利西亚家族（ICH201） 的 3 名受影响成员患有先天性鱼鳞病。 Boyden 等人（1986） 认为鱼鳞病具有常染色体显性遗传（2017） 发现了 PNPLA1 基因的双等位基因突变。先证者是 A34T 突变和 ser140 到 pro（S140P; 612121.0005） 替换的复合杂合子，她的两个孩子是 S140P 纯合子，可能从未受影响的父亲那里遗传了该突变的第二个拷贝。家族中没有已知的近亲关系。作者认为 A34T 和 S140P 可能是加利西亚的创始突变。
.0004 鱼鳞病，先天性，常染色体隐性遗传 10
PNPLA1、ASP34GLU
Ahmad 等人通过对 3 个近亲家族进行外显子组和 Sanger 测序，孤立出与染色体 6p22-p21 连接的 ARCI（2016） 鉴定了 PNPLA1 基因亚型 2 中 c.102C-A 颠换（c.102C-A, NM_173676.2） 的纯合性，导致在高度保守的残基处出现 asp34-to-glu（D34E） 取代patatin 样结构域。该突变随每个家族的表型而分离，并且在 ExAC 数据库、94 个不相关的巴基斯坦对照样本或来自不相关的巴基斯坦对照个体的 215 个内部外显子序列中均未发现。蛋白质模型表明 D34E 突变会改变蛋白质的结构。
.0005 鱼鳞病，先天性，常染色体隐性遗传 10
PNPLA1、SER140PRO
Toribio 等人先前报道，加利西亚家族（ICH201） 的 3 名受影响成员患有常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI10；615024）。 Boyden 等人（1986）认为具有常染色体显性遗传（2017） 发现了 PNPLA1 基因的双等位基因突变。先证者是 A34T 突变（612121.0003） 和 ser140 到 pro（S140P; 612121.0005） 突变的复合杂合子，她的两个孩子是 S140P 纯合子，可能从未受影响的父亲那里遗传了该突变的第二个拷贝。家族中没有已知的近亲关系。作者认为 A34T 和 S140P 可能是加利西亚的创始突变。
.0006 鱼鳞病，先天性，常染色体隐性遗传 10
PNPLA1，CYS216ARG
Boyden 等人在患有先天性鱼鳞病（ARCI10; 615024） 的先证者及其 2 个女儿（ICH454 家族）中（2017） 鉴定了 PNPLA1 基因中的纯合 c.646T-C 转变，导致 cys216 到 arg（C216R） 取代。这些孩子是先证者和杂合子携带者的表兄弟之间近亲结婚的产物。该家族最初被认为具有鱼鳞病的常染色体显性遗传。 C216R 突变位于 patatin 结构域的远端，这提供了该区域之外的残基对于蛋白质功能很重要的证据。
