UDP-N-乙酰-α-D-半乳糖胺：多肽N-乙酰半乳糖氨基转移酶3； GALNT3

GalNAc 转移酶 3； GalNAcT3
多肽N-乙酰半乳糖氨基转移酶3

HGNC 批准的基因符号：GALNT3

细胞遗传学位置：2q24.3 基因组坐标（GRCh38）：2:165,747,588-165,794,692（来自 NCBI）

▼ 说明

GALNT3（EC 2.4.1.41）是催化 UDP-GalNAc + 多肽-（Ser/Thr）-OH 至 GalNAc-α-O-Ser/Thr-多肽 + UDP 反应的几种酶之一，从而启动一系列糖蛋白上的丝氨酸和苏氨酸残基。

▼ 克隆与表达

贝内特等人（1996）使用基于 GALNT1（602273）和 GALNT2（602274）序列的引物，使用简并 PCR 克隆人 GALNT3。 GALNT3 编码 633 个氨基酸的蛋白质，具有单一跨膜区域，与 GALNT1 和 GALNT2 高度同源。 Northern 印迹分析表明，GALNT3 以 3.6 kb 转录本表达，在人类胰腺和睾丸中表达水平最高。贝内特等人（1996）在昆虫 Sf9 细胞中表达该基因，并表明 GALNT3 确实具有 GalNAc 转移酶活性，但具有与 GALNT1 或 GALNT2 不同的底物特异性。

GalNAc-T3 的小鼠直系同源物由 Zara 等人克隆（1996）。

▼ 基因结构

贝内特等人（1998）发现 GALNT1、GALNT2 和 GALNT3 基因分别包含 11、16 和 10 个外显子。几个内含子/外显子边界在 3 个基因内是保守的。

▼ 测绘

作者：FISH，Bennett 等人（1998）将 GALNT3 基因定位到人类染色体 2q24-q31。

▼ 基因功能

加藤等人（2006）鉴定出 GALNT3 是一种保护完整 FGF23（605380）免受蛋白水解加工的酶。 FGF23 是一种磷酸尿蛋白，其作为完整活性形式的分泌需要 GALNT3 的 O-糖基化。 GALNT3 在 thr178 处的枯草杆菌蛋白酶样前蛋白转化酶（SPC）识别序列基序中选择性引导 FGF23 的 O-糖基化，从而阻断 FGF23 的蛋白水解加工。研究结果提出了一种新的 FGF23 转录后调控模型，涉及 GALNT3 的竞争性 O-糖基化和蛋白酶加工以产生完整的 FGF23。 GALNT3 突变导致完整 FGF23 在分泌前裂解，导致片段化 FGF23 积累并减少完整活性 FGF23。

▼ 分子遗传学

常染色体隐性遗传性高磷血症家族性肿瘤钙质沉着症（HFTC1; 211900）是一种严重的代谢性疾病，表现为高磷血症和皮肤和皮下组织中大量钙沉积。黄玉等人（2004）对来自德鲁兹族和非裔美国人两大家族的 12 名患有家族性肿瘤钙质沉着症的个体进行了评估，Steinherz 等人对此进行了广泛的研究（1985）和斯莱文等人（1993）。所有受影响的个体均报告反复出现疼痛、钙化皮下肿块，重达 1 公斤，常常导致继发感染和致残。三人出现深部关节周围肿瘤，其中一人死于这种疾病。所有受影响的个体均患有高磷血症，但钙、甲状旁腺激素（PTH；168450）和 1,25-二羟基维生素 D3 水平正常。 Topaz 等人在这两个大家族中使用连锁分析（2004）将家族性肿瘤钙质沉着症的基因对应到 2q24-q31。对位于该区域的 GALNT3 进行序列分析，在所有受影响的个体中鉴定出双等位基因有害突变（601756.0001-601756.0003）。 GALNT3 基因编码一种糖基转移酶，负责启动粘蛋白型 O-糖基化，表明转录后修饰缺陷是该疾病的基础。

弗里斯伯格等人（2005）在来自 2 个患有骨质增生高磷血症综合征的阿拉伯穆斯林家庭的 2 名受影响个体中，鉴定出 GALNT3 基因（601756.0001）突变的纯合性。此前曾在患有 HFTC 的德鲁兹家族受影响成员中报道过这种突变（Topaz 等，2004），表明这两种疾病是等位基因的。单倍型分析表明存在创始人效应。

斯佩克托等人（2006）在一名北欧血统的 HFTC 患者中发现了 GALNT3 基因（601756.0004）的纯合突变，表明该疾病的地理分布可能比之前认为的更广泛。

市川等人（2006）报道了一名 25 岁的白人女性，其眼睑钙化和家族性肿瘤性钙质沉着症的生化特征。该患者在 GALNT3 中携带 2 个复合杂合性错义突变，均用带正电荷的赖氨酸取代了不带电荷的苏氨酸（601756.0008、601756.0009）。市川等人（2006）指出，当时报道的所有导致肿瘤钙质沉着的 GALNT3 突变要么是无义突变，要么是剪接位点突变。

市川等人（2010）报道了 4 名不相关的患者患有高磷酸盐血症和骨骼或软组织中复发性钙化沉积物，这些患者与 GALNT3 基因纯合突变相关（参见例如 601756.0011-601756.0012）。 1 名患者被诊断为肿瘤性钙质沉着症，1 名患者被诊断为骨质增生-高磷血症综合征，2 名患者被诊断为两种疾病。所有 3 名接受检查的患者的完整血清 FGF23（605380）水平较低，而 C 端 FGF23 片段水平较高。市川等人（2010）得出结论，骨质增生-高磷酸盐血症和肿瘤性钙质沉着症代表了由 GALNT3 功能丧失和循环完整 FGF23 低引起的同一疾病的连续谱。

▼ 等位基因变异体（13 个选定示例）：

.0001 肿瘤性钙质沉着症，高磷血症，家族性，1
GALNT3、IVS7DS、G-A、+1

Steinherz 等人报道，德鲁兹家族成员患有高磷酸盐家族性肿瘤性钙质沉着症（HFTC1；211900）（1985），黄玉等人（2004）在 GALNT3 基因的位置 1524+1（来自 ATG 翻译起始位点）处鉴定了纯合 G 到 A 的转变，导致内含子 7 供体剪接位点共有序列的破坏。

弗里斯伯格等人（2005）在来自 2 个患有骨质增生高磷血症综合征的阿拉伯穆斯林家庭的 2 名受影响个体中鉴定出 1524+1G-A 转变的纯合性。进一步的群体分析估计该群体中等位基因的频率为 0.70%。单倍型分析证实了大约 88 至 200 年前发生的突变的创始人效应。

.0002 肿瘤性钙质沉着症，高磷酸盐，家族性，1
GALNT3、ARG162TER

Slavin 等人研究了患有高磷血症家族性肿瘤钙质沉着症（HFTC1; 211900）的非裔美国人家庭的受影响成员（1993），黄玉等人（2004）发现 GALNT3 基因中 2 个突变的复合杂合性：无义突变 484C-T，导致外显子 1 中氨基酸取代 arg162-to stop（R162X）；和剪接位点突变 IVS7+5G-A（601756.0003）。

另请参见 601756.0004 和 Ichikawa 等人（2005）。

.0003 肿瘤性钙质沉着症，高磷血症，家族性，1
GALNT3、IVS7DS、G-A、+5

Topaz 等人讨论了在高磷血症家族性肿瘤钙质沉着症（HFTC1; 211900）患者的复合杂合状态下发现的 GALNT3 基因剪接位点突变（2004），参见 601756.0002。该突变被命名为 1524+5G-A，改变了内含子 7 中与 601756.0002 相同的剪接供体位点。

.0004 肿瘤性钙质沉着症，高磷酸盐，家族性，1
GALNT3、IVS1AS、A-T、-2

在一名患有家族性高磷血症性肿瘤钙质沉着症（HFTC1; 211900）的非洲裔美国患者中，b 伸蛋白 g 感染到一个大的受影响亲属，McPhaul 和 Engel（1961）以及 Lyles 等人之前曾报道过（1985），市川等人（2005）鉴定了 GALNT3 基因中 2 个突变的复合杂合性：内含子 1 和 R162X 中的 A 到 T 颠换（601756.0002）。剪接位点突变预计会导致外显子 2 的跳跃。受影响的母亲叔祖父对于剪接位点突变是纯合的。尽管该家族最初被描述为常染色体显性遗传，但两代人中双等位基因突变的发现表明该家族具有假常染色体显性遗传。研究结果证实，肿瘤钙质沉着实际上是一种常染色体隐性遗传特征。

拉莱耶等人（2008）在撒哈拉以南非洲患有肿瘤性钙质沉着症的两兄弟中，鉴定了 GALNT3 基因内含子 1（516-2A-T）中 A 到 T 颠换的纯合性。父母是近亲结婚。 RT-PCR 分析显示，该突变导致外显子 2 的跳过和过早终止，从而导致蛋白质缺乏由外显子 2 到 10 编码的所有结构域。两名患者均患有严重的牙釉质异常和碳磷灰石沉积症。

.0005 肿瘤性钙质沉着，高磷酸盐，家族性，1
GALNT3、GLN592TER

Specktor 等人在一名患有高磷血症家族性肿瘤钙质沉着症（HFTC1; 211900）的北欧患者中进行了研究（2006）在 GALNT3 基因的外显子 9 中鉴定出纯合 1774C-T 转换，导致 gln592-to-ter（Q592X）取代，预计会导致截短的蛋白质缺乏碳水化合物结合结构域的重要部分。未受影响的父母为突变杂合子，并且在 124 条对照染色体中未发现突变。这名32岁的患者患有严重的关节疾病和牙齿异常。

.0006 肿瘤性钙质沉着症，高磷血症，家族性，1
GALNT3、TYR322TER

Barbieri 等人在一名患有高磷血症家族性肿瘤钙质沉着症（HFTC1; 211900）的意大利男性中进行了研究（2007）鉴定了 GALNT3 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 4 中的 966T-G 颠换，导致 tyr322-to-ter（Y322X）取代和 Q481X（601756.0007）。每个未受影响的父母和 2 个未受影响的同胞对于其中 1 个突变都是杂合的。

.0007 肿瘤性钙质沉着，高磷酸盐，家族性，1
GALNT3、GLN481TER

Barbieri 等人在一名患有高磷血症家族性肿瘤钙质沉着症（HFTC1; 211900）的意大利男性中进行了研究（2007）鉴定了 GALNT3 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 7 中的 1441C-T 转变，导致 gln481 至 ter（Q481X）取代和 Y322X（601756.0006）。

.0008 肿瘤性钙质沉着症，高磷酸盐，家族性，1
GALNT3、THR272LYS

Ichikawa 等人在一名出现眼睑钙化的肿瘤性钙质沉着症（HFTC1; 211900）患者中（2006）发现 GALNT3 基因中的 2 个错义突变存在复合杂合性，该突变用赖氨酸取代了苏氨酸。其一是外显子 3 中第 815 位核苷酸处的 C 至 A 颠换，导致密码子 272（T272K）处的赖氨酸替换为苏氨酸；另一个是外显子 5 中核苷酸 1076 处的 C 至 A 颠换，导致密码子 359 处的赖氨酸替换为苏氨酸（T359K；601756.0009）。眼睑活检显示真皮浅层钙化。没有转移性钙化、矿物质稳态异常或肾功能障碍的病史。生物化学显示钙、肌酐、PTH（168450）和 25-羟基维生素 D 水平正常，磷升高，每分升肾小球滤液的肾小管最大磷酸盐重吸收，以及正常较高的 1,25-二羟基维生素 D 水平。 C 端 FGF23（605380）片段升高且完整 FGF23 无法检测，表明突变酶缺乏糖基化 FGF23 的能力，并且 GALNT3 的糖基化对于分泌功能性全长 FGF23 是必需的。

.0009 肿瘤性钙质沉着，高磷酸盐，家族性，1
GALNT3、THR359LYS

Ichikawa 等人讨论了 GALNT3 基因中的 thr359-to-lys（T359K）突变，该突变在肿瘤钙质沉着症患者（HFTC1; 211900）的复合杂合状态下发现（2006），参见 601756.0008。

.0010 肿瘤性钙质沉着，高磷酸盐，家族性，1
GALNT3、1-BP INS、803C

Ichikawa 等人对一名患有骨质增生高磷血症综合征（HFTC1; 211900）的 5 岁法国男孩进行了研究（2007）鉴定了 GALNT3 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 3 中的 1 bp 插入（803_804insC）和剪接位点突变 IVS8+1G-A（601756.0011）。男孩的腿部出现疼痛性皮质病变，受影响骨骼的 X 光片显示骨干骨质增生。病变组织由未成熟的编织骨小梁组成，周围环绕着纤维组织。患者的完整 FGF23 水平低于正常水平，而 C 末端 FGF23 水平升高，与肿瘤钙质沉着症相似。患者的父母和兄弟是其中一种突变的杂合子，并且没有生化异常。市川等人（2007）认为骨质增生-高磷血症综合征和家族性肿瘤性钙质沉着症是同一疾病的不同表现。

.0011 肿瘤性钙质沉着症，高磷酸盐，家族性，1
GALNT3、IVS8DS、G-A、+1

讨论 Ichikawa 等人在患有骨质增生高磷血症综合征（HFTC1; 211900）的患者中以复合杂合状态发现的 GALNT3 基因（IVS8+1G-A）剪接位点突变（2007），参见 601756.0010。

.0012 肿瘤性钙质沉着症，高磷酸盐，家族性，1
GALNT3，1-BP DEL，677C

Ichikawa 等人在一名患有骨质增生-高磷血症综合征/肿瘤钙质沉着症（HFTC1; 211900）的 5 岁女孩中（2010）在 GALNT3 基因的外显子 3 中发现了一个纯合 1-bp 缺失（677delC），导致移码和过早终止。该患者是斯里兰卡的一级表兄弟姐妹所生。她出现左小腿疼痛肿胀，被发现是胫骨骨质增生，伴有周围骨内膜和骨膜骨形成；有感染的证据。在接下来的两年中，她的肘部出现关节周围钙化病变，与肿瘤性钙质沉着症一致。实验室研究显示血清磷升高，钙正常，1,25-（OH）2D 异常正常。完整 FGF23（605380）水平也较低，C 端 FGF23 片段增加，这与肿瘤钙质沉着症一致。市川等人（2010）得出结论，骨质增生-高磷酸盐血症综合征和肿瘤钙质沉着症代表了由 GALNT3 功能丧失和循环完整 FGF23 低引起的同一疾病的连续谱。

.0013 肿瘤性钙质沉着症，高磷酸盐，家族性，1
GALNT3、CYS574GLY

Ichikawa 等人在一名患有高磷酸盐肿瘤性钙质沉着症/骨质增生-高磷酸盐血症（HFTC1; 211900）的希腊妇女中（2010）鉴定了 GALNT3 基因外显子 10 中的纯合 1720T-G 颠换，导致 cys574 至甘氨酸（C574G）取代。患者 8 岁时出现胫骨病变，累及皮质骨和小梁骨，并伴有骨膜下骨化。 14岁时，她的大腿上部和左手出现皮下钙化病变。 15-16 岁的实验室研究显示高磷血症、1,24-（OH）2D 不适当升高/正常以及血清钙正常。完整 FGF23（605380）水平也较低/正常，C 端 FGF23 片段增加，与肿瘤钙质沉着症一致。市川等人（2010）得出结论，骨质增生-高磷酸盐血症综合征和肿瘤钙质沉着症代表了由 GALNT3 功能丧失和循环完整 FGF23 低引起的同一疾病的连续谱。