核糖核酸酶 H2，亚基 B; RNASEH2B

DLEU8
FLJ11712

HGNC 批准的基因符号：RNASEH2B

细胞遗传学位置：13q14.3 基因组坐标（GRCh38）：13:50,909,678-50,970,460（来自 NCBI）

▼ 说明

RNASEH2B 基因编码人类核糖核酸酶 H2 酶复合物的 β 亚基，该复合物从 RNA:DNA 双链体中裂解核糖核苷酸。另请参见 RNASEH2A（606034）和 RNASEH2C（610330）。

▼ 克隆与表达

RNASEH2B 基因编码一种普遍表达的 308 个氨基酸的蛋白质（Crow 等，2006）。

▼ 基因结构

RNASEH2B 基因包含 11 个外显子（Crow et al., 2006）。

▼ 测绘

RNASEH2B 基因定位于染色体 13q14.1（Crow 等人，2006）。

▼ 基因功能

通过在 HEK293T 细胞中瞬时表达，Crow 等人（2006）表明人类RNA酶H2A、RNA酶H2B和RNA酶H2C基因相互作用并形成具有RNA酶H2活性的酶蛋白复合物。该复合物能够识别并切割嵌入 DNA-DNA 复合物中的单个核糖核苷酸。

Kind 等人通过在 HeLa 细胞中单独或一起表达荧光标记的 RNASEH2 亚基（2014）确定B亚基是A和C亚基的核表达所必需的。突变分析表明，形成稳定的核复合物也需要 C 亚基的 C 末端，而不是具有催化活性的 A 亚基。环形三聚体 PCNA（176740）起到“滑动夹”的作用。沿着 DNA 引导参与 DNA 复制和修复的因子的组装。 PCNA将RNA酶H2招募到DNA损伤位点，并且亚基B的PIP框基序是RNA酶H2与PCNA相互作用以及RNA酶H2积累到DNA损伤位点所必需的。此外，催化活性 A 亚基比催化失活 A 亚基与 DNA 复制位点的结合更紧密。

Zimmermann 等人使用 CRISPR 筛选来鉴定介导细胞对奥拉帕尼（一种临床批准的 PARP（173870）抑制剂）耐药性的基因和途径（2018）鉴定了一组高可信度的 73 个基因，这些基因突变时会导致对 PARP 抑制剂的敏感性增加。除了与同源重组相关的基因的预期富集之外，Zimmermann 等人（2018）发现编码核糖核酸酶 H2 的所有 3 个基因（RNASEH2A、RNASEH2B 和 RNASEH2C）的突变使细胞对 PARP 抑制敏感，并确定核糖核酸酶 H2 缺陷的细胞对 PARP 抑制剂过敏的根本原因是核糖核苷酸切除修复受损。嵌入的核糖核苷酸在核糖核苷酸切除修复缺陷的细胞基因组中含量丰富，是拓扑异构酶 1（TOP1；126420）切割的底物，导致 PARP 捕获损伤，阻碍 DNA 复制并危及基因组完整性。齐默尔曼等人（2018）得出的结论是，基因组核糖核苷酸是迄今为止未被认识到的 PARP 捕获 DNA 损伤的来源，并且转移性前列腺癌和慢性淋巴细胞白血病中 RNASEH2B 的频繁缺失可能提供了在治疗上利用这些发现的机会。

▼ 分子遗传学

在来自 18 个不相关家庭的患有 Aicardi-Goutieres 综合征 2（AGS2; 610181）的受影响个体中，Crow 等人（2006）鉴定了RNA酶H2B基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如610326.0001-610326.0002）。大多数家庭都是欧洲或北非后裔。

赖斯等人（2007）在 127 个临床诊断为 AGS 的 47 个家庭中发现了 RNASEH2B 双等位基因突变。在另外 1 个家族中，仅在 1 个等位基因中发现了 RNASEH2B 突变。几乎所有突变都是错义的。

Mahler 等人通过对 50 名患有不明原因发育障碍和非特异性神经系统表现的儿童进行全外显子组测序（2019）鉴定出 1 名儿童的 RNASEH2B 基因（c.529G-A，A177T）存在纯合突变。该儿童被描述为患有严重的整体发育迟缓、痉挛性四肢瘫痪性脑瘫和小头畸形。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 AICARDI-GOUTIERES 综合征 2
RNA酶H2B、ALA177THR

Crow 等人在 7 个患有 Aicardi-Goutieres 综合征 2（AGS2; 610181）的家庭中受影响的成员中（2006）鉴定了 RNASEH2B 基因外显子 7 中的纯合 529G-A 转变，导致 ala177 到 thr（A177T）取代。这些家庭具有不同的国籍（阿尔及利亚人、摩洛哥人、爱尔兰人、意大利人、法裔加拿大人和德国人）。另外七个家族是 A177T 突变和 RNASEH2B 基因中不同致病性突变的复合杂合子（参见例如 610326.0002）。总共，18 个 AGS 家族的 36 个突变等位基因中有 20 个是 A177T。

Crow 等人在 2 名埃及同胞和一名无亲属关系的北非血统患者中，在正常精神运动发育后 2 岁左右出现非综合征性痉挛性截瘫（2014）在 RNASEH2B 基因中发现了纯合 A177T 突变。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有患者的干扰素水平升高。克劳等人（2014）强调了与 AGS 相关的表型变异性，并指出神经功能障碍在这种疾病中并不总是明显。

.0002 AICARDI-GOUTIERES 综合征 2
RNA酶H2B，VAL185GLY

在患有 Aicardi-Goutieres 综合征 2（AGS2；610181）的 2 个不相关意大利家庭的受影响成员中，Crow 等人（2006）鉴定了 RNASEH2B 基因外显子 7 中的纯合 554T-G 颠换，导致 val185 至甘氨酸（V185G）取代。另一个欧洲、加拿大和匈牙利混血家庭是 V185G 突变和 A177T 的复合杂合子（610326.0001）。