CD226 抗原； CD226

DNAX 辅助分子 1； DNAM1

HGNC 批准的基因符号：CD226

细胞遗传学位置：18q22.2 基因组坐标（GRCh38）：18:69,853,274-69,961,773（来自 NCBI）

▼ 说明

CD226 属于免疫球蛋白（Ig）超家族，在大多数自然杀伤（NK）细胞、T 细胞、单核细胞和血小板上表达。通过与各种配体（包括 LFA1（参见 153370）、CD155（PVR；173850）和 CD112（PVRL2；600798））相互作用，CD226 在 T 细胞和 NK 细胞介导的肿瘤细胞识别和裂解中发挥重要作用。 Iguchi-Manaka 等人的总结，2008）。

▼ 克隆与表达

辅助分子，如 LFA1、CD2（186990）和 CD8（186910），促进细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）与靶细胞的细胞间结合，并转导信号，增强或协同来自 T 细胞受体（TCR;参见 186880）。涩谷等人（1996）鉴定出一种单克隆抗体 DX11，它能抑制 T 细胞克隆的 CTL 活性，该活性表现出不依赖于 TCR 的细胞毒性以及由 NK 细胞克隆介导的细胞毒性。流式细胞术分析表明，DX11 识别的抗原 DNAX 辅助分子-1（DNAM1）在大多数外周血 T 细胞、NK 细胞、单核细胞和 B 细胞亚群上表达，但在粒细胞、红细胞或成纤维细胞和肿瘤细胞系。 Shibuya等人通过亲和层析、微肽测序和简并引物PCR，然后用PCR产物作为探针筛选T细胞cDNA文库（1996）分离出编码DNAM1的全长cDNA。预测的 336 个氨基酸的 I 型跨膜蛋白是 Ig 超家族的成员，包含 18 个氨基酸的前导序列； 230 个氨基酸的胞外结构域，具有 8 个潜在的 N-糖基化位点和 2 对 cys 残基； 28个氨基酸的跨膜结构域；一个 60 个氨基酸的细胞质区域，具有 3 个潜在的酪氨酸磷酸化位点和一个潜在的 GRB2（108355）结合位点。 SDS-PAGE分析显示，免疫沉淀的DNAM1的分子量约为65 kD，去糖基化后，分子量降至预期的35 kD。

▼ 基因功能

Shibuya 等人使用蛋白质印迹分析（1996）证明 DNAM1 在与 DX11 结合后被磷酸化。结合分析表明，效应细胞经 DX11 处理后裂解被阻断的靶细胞粘附于表达 DNAM1 的细胞，但不粘附于表达对照蛋白的细胞，这支持了 DNAM1 作为细胞间粘附分子的鉴定。

涩谷等人（1999）观察到将 DNAM1 连接到白细胞粘附缺陷患者（LAD; 116920）的 NK 细胞上不会引发细胞毒性。重建这些患者表面 LFA1 的表达细胞恢复了抗 DNAM1 诱导细胞毒性的能力。免疫印迹分析表明，DNAM1 与 CD11A（ITGAL; 153370）和 CD18（ITGB2; 600065）一起从 NK 细胞和激活的 T 细胞中共免疫沉淀，但不与静息 T 细胞共沉淀，但不与 CD11B（ITGAM; 120980）或 CD11C（ITGAX; 151510）共免疫沉淀。 CD18 与 DNAM1 的关联需要蛋白激酶 C（参见 176960）激活和 DNAM1 Ser329 的磷酸化。 DNAM1 tyr322 的磷酸化由受刺激的 T 细胞中的抗 CD18 诱导，并由 FYN（137025）介导。

博蒂诺等人（2003）用 NK 敏感的人类靶细胞对小鼠进行免疫接种，获得了针对脊髓灰质炎病毒受体（PVR; 173850）和 nectin-2（PVRL2; 600798）的抗体。结合分析和流式细胞术表明，这两种分子与 DNAM1 强烈结合，但与其他激活 NK 受体不结合，包括 NKp46（NCR1; 604530）和 NKp30（NCR3; 611550）。 PVR 或 PVRL2 的表达使细胞易于以 DNAM1 依赖性方式增强裂解，而在 PVR、PVRL2 或 DNAM1 抗体存在时，这种方式几乎被消除。

通过流式细胞术和免疫组织化学分析，Reymond 等人（2004）发现PVR和nectin-2在原代血管内皮细胞的细胞连接处表达。 DNAM1 在内皮连接处的结合可被抗 PVR 抗体消除，但不会被抗 nectin-2 抗体消除。迁移试验表明，抗 PVR 或抗 DNAM1 均可阻断单核细胞通过内皮的迁移，单核细胞停滞在细胞间连接处的内皮顶表面，表明 DNAM1-PVR 相互作用发生在血细胞渗出过程中。雷蒙德等人（2004）得出结论，DNAM1 通过与 PVR 相互作用调节单核细胞外渗。

▼ 生化特征

刘等人（2012）生成了 nectin-2 Ig 样 V-set 结构域的 1.85 埃晶体结构，并表明它与 DNAM1 的可溶性胞外域和细胞表面表达的全长 DNAM1 结合。突变分析表明，nectin-2 同二聚体界面的破坏导致同二聚体形成失败并失去与 DNAM1 的结合。

▼ 测绘

作者：FISH，涩谷等人（1996）将 DNAM1 基因定位到 18q22.3。

▼ 动物模型

井口真中等人（2008）发现，与野生型细胞相比，来自 Dnam1 -/- 小鼠的细胞毒性 T 淋巴细胞和 NK 细胞裂解表达 Dnam1 配体的肿瘤的能力较差。 Dnam1 -/- 小鼠在移植表达 Cd155 的小鼠纤维肉瘤系后表现出肿瘤发展和死亡率增加。与野生型小鼠相比，Dnam1 -/- 小鼠对致癌物的反应明显产生更多表达 Dnam1 配体的纤维肉瘤和乳头状瘤细胞。井口真中等人（2008）得出结论，DNAM1 在肿瘤发展的免疫监视中发挥重要作用。

▼ 历史

使用流式细胞仪分析，Tao 等人（2005）发现，来自活动性系统性红斑狼疮（SLE; 152700）患者的 NKT 细胞比来自非活动性 SLE 患者或正常对照的 NKT 细胞更容易受到抗 CD95（TNFRSF6; 134637）诱导的细胞凋亡的影响。进一步分析表明，活动性 SLE 患者的 NKT 细胞中 CD226 和生存素（BIRC5；603352）的表达缺陷可能解释了这些细胞对细胞凋亡的敏感性。然而，2012 年，Tao 等人（2005）撤回了他们的论文。