加布里埃尔-德弗里斯综合症; GADEVS

有证据表明加布里埃尔-德弗里斯综合征（GADEVS） 是由染色体 14q32 上的 YY1 基因（600013） 杂合突变引起的。

▼ 说明

加布里埃尔-德弗里斯综合征是一种常染色体显性神经发育障碍，其特征是精神运动发育迟缓、不同程度的认知障碍，通常伴有行为问题、喂养问题、一些运动异常和面部特征畸形。受影响的个体还可能患有多种先天性异常（Gabriele 等人，2017 年总结）。

▼ 临床特征

加布里埃尔等人（2017） 报道了 10 名无关的患者，年龄从 1 岁到 39 岁不等，患有神经发育障碍，其特征是精神运动发育迟缓和智力障碍。大多数有轻度宫内生长迟缓。表型变化很大；一些患者在 15 个月左右开始行走，有轻度认知障碍，可以上特殊学校，而至少 1 名患者有严重认知障碍，不会说话，在 6.5 岁时开始行走。大多数人有言语迟缓，大约一半有行为问题，例如焦虑和自闭症特征。常见的畸形面部特征包括面部不对称、额头宽、耳朵简单且后旋、眶周丰满、睑裂下斜、斜视、鼻尖饱满、颧骨扁平、上唇凹陷和下唇厚。仅在少数患者中观察到的特征包括尖下巴、高腭、下垂、稀疏的眉毛和小颌。大多数患者有喂养困难和轻度远端骨骼异常；有些人有异常运动，如震颤、肌张力障碍和蹒跚步态。在 1 或 2 名患者中还发现了不同的附加特征：颅缝早闭、皮肤可伸展、泪道狭窄、食道闭锁、甲状腺功能减退、牙齿异常和隐睾。 5 名患者有非特异性异常脑成像，显示髓鞘形成延迟、额叶神经胶质增生、白质异常和/或脑室扩大。

▼ 细胞遗传学

加布里埃尔等人（2017） 鉴定出 13 个无关个体的 14q 染色体从头杂合缺失，涉及 YY1 基因和其他基因。缺失的大小范围为 75 kb 至 13 Mb，超过一半还与 UPD（14） 基因簇重叠，导致母本或父本 UPD（14） 表型（608149）。该表型与 YY1 基因点突变患者中观察到的表型重叠。

▼ 分子遗传学

Gabriele 等人在 10 名无亲属关系的 Gabriele-de Vries 综合征患者中进行了研究（2017） 在 YY1 基因中鉴定了 10 种不同的从头杂合错义或截短突变（参见例如 600013.0001-600013.0005）。错义突变影响锌指 DNA 结合域中的保守残基。其中一名患者最初是由 Vissers 等人确认的（2010） 在一项基于家庭的外显子组测序研究中，研究对象为 10 名新发精神发育迟滞的父母三人组。 Gabriele 等人报道的第二名患者的突变（2017） 通过对 500 名智力障碍人士的 YY1 基因进行靶向测序发现；其余突变是通过对 14,969 名智力障碍患者的外显子组测序发现的。对来自 2 名错义突变患者和 1 名截短突变患者的淋巴母细胞进行的染色质免疫沉淀研究显示，与对照相比，YY1 DNA 结合显着全面丧失，表明单倍体不足是致病机制，即使对于错义突变也是如此。患者样本显示 YY1 结合活性增强子的 H3K27 乙酰化显着减少，以及与抑制相关的 H3K27 甲基化增加。患者细胞表现出某些靶基因的差异表达（通常是下调），包括那些涉及其他神经发育障碍的基因。研究结果表明，这种疾病是由关键转录调节因子失调引起的。