脑铁积累引起的神经退行性变 3； NBIA3

神经铁蛋白病
成人发病的基底神经节疾病

该条目使用了数字符号（#），因为有证据表明这种形式的脑铁积累神经退行性变（NBIA）（此处指定为“NBIA3”）是一种神经退行性疾病。是由染色体 19q13 上的 FTL 基因（134790）杂合突变引起的。请参阅命名部分。

有关 NBIA 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 NBIA1（234200）。

▼ 说明

伴有脑铁积累的神经变性是一种遗传异质性疾病，其特征是基底神经节和大脑其他区域进行性铁积累，导致锥体外系运动，例如帕金森症和肌张力障碍。发病年龄、认知参与和遗传模式是可变的（Gregory 等人的评论，2009）。

▼ 临床特征

柯蒂斯等人（2001）描述了一种显性遗传的迟发性基底神经节疾病，其表现出不同程度的锥体外系特征，类似于亨廷顿病（143100）或帕金森病。这种疾病通常在 40 至 55 岁之间出现不自主运动。锥体外系功能障碍的症状包括舞蹈手足徐动症、肌张力障碍、痉挛和强直，有时表现出急性进展，但与显着的认知能力下降或小脑受累无关。 MRI 扫描显示基底神经节出现空洞，并经脑病理学证实。幸存的受影响家庭成员居住在可追踪的最早创始人（约 1790 年的记录）家方圆 40 公里范围内，他是来自英格兰北部坎布里亚地区的一个当地家庭的成员。患者血清铁蛋白水平较低，大脑中铁蛋白和铁的聚集异常。柯蒂斯等人（2001）指出，大脑中的铁沉积通常随着年龄的增长而增加，特别是在基底神经节中，并且被怀疑是几种神经退行性疾病的致病因素，在这些疾病中，铁沉积与可见的病理学相关，可能是因为它参与了有毒的自由基反应。通过常规诊断测试排除了已知的神经系统疾病。

钦纳里等人（2003）报道了一个法国家庭，其中 7 名成员在 24 岁至 58 岁之间出现肌张力障碍。遗传为常染色体显性遗传。其他临床特征包括构音障碍、舞蹈症、帕金森病、眼睑痉挛和小脑体征。两名受影响的成员患有额叶综合症，一名患有痴呆症。 3 名受影响家庭成员的 MRI 显示基底神经节囊性变化。 4 名患者的骨骼肌活检显示线粒体呼吸链异常。德沃斯等人（2009）提供了 Chinnery 等人报告的法国家庭中 4 名受影响成员的进一步信息（2003）。这些患者在 24 岁至 44 岁之间出现症状。呈现的特征包括肌张力障碍，导致书写困难或步态障碍，随后迅速进展为口面、咽和喉肌张力障碍。左旋多巴无效。没有人出现痉挛、反射异常或明显震颤。三名已故家庭成员出现小脑性共济失调。所有人都患有中度皮质下/额叶痴呆。其他非典型特征包括垂直眼球运动受限和轻度自主神经功能障碍，包括直立性低血压、便秘和尿失禁。脑成像显示基底神经节有铁沉积和囊性空化。血清铁蛋白水平降低。

维达尔等人（2004）报道了一个法国 5 代大家族，其中 11 名成员患有常染色体显性遗传的神经铁蛋白病。报告发布时，六名受影响的家庭成员还活着。先证者在 20 岁时首次出现震颤。此后，她的神经系统逐渐衰退，特征是额叶和皮层下认知障碍以及五十多岁时的不自主运动，五十多岁时出现锥体征。她患有运动障碍、强直、肌张力过高、颊舌运动障碍以及手脚张力障碍姿势。她坐轮椅，无法进食，最终在昏迷状态下死亡。神经病理学检查显示小脑和脑萎缩、壳核空化以及整个大脑的神经元和神经胶质细胞中广泛存在铁蛋白包涵体。神经外组织中也发现了铁蛋白内含物，包括皮肤、肌肉和肾脏。未测量血清铁蛋白。维达尔等人（2004）指出，与 Curtis 等人报告的家庭相比，该家庭的发病年龄更早（2001），以及法国家庭中显着的震颤和认知能力下降。

马西尔等人（2005）报道了一名 19 岁男性，患有帕金森病、共济失调和与神经铁蛋白病一致的皮质脊髓体征。基因分析检测到患者、其无症状的母亲和无症状的 13 岁兄弟的 FTL 基因（A96T；134790.0013）存在突变。 MRI显示患者及其母亲双侧苍白球坏死，3名突变携带者血清铁蛋白均下降。该患者还患有轻度非进行性认知缺陷和阵发性精神病，这可能与不携带物品的叔叔患有精神分裂症无关。

钦纳里等人（2007）报道了 41 名因 FTL 基因 460insA 突变而患有神经铁蛋白病的个体的临床特征（134790.0010）。平均发病年龄为 39.4 岁（范围为 13-63 岁），50% 表现为舞蹈症，42.5% 表现为局灶性下肢肌张力障碍，7.5% 表现为帕金森病。其他可变特征包括书写痉挛、眼睑痉挛和腭震颤。该疾病在 5 至 10 年内不断进展，导致全身性疾病，伴有严重的不对称运动障碍、肌张力障碍、吞咽困难和失音，尽管大多数患者仍能行走。没有人出现明显的痉挛、眼科变化或癫痫发作。即使在 10 年后，大多数患者的心理测量状况正常，除了语言流畅性缺陷外，没有认知功能障碍。两名患者在 10 年后出现额叶/皮质下痴呆的证据，但 1 名患者在发病 36 年后认知功能正常。然而，总体而言，许多人都具有抑制解除和情绪不稳定的微妙特征。在骨骼肌活检中，6 名研究对象中有 5 名存在线粒体链呼吸缺陷。实验室研究显示，大多数男性和绝经后女性的水平较低，但绝经前女性的水平正常。脑成像显示，所有受影响个体和 1 名症状前携带者的铁沉积主要出现在基底神经节中。一些患有晚期疾病的患者表现出囊性退行性变化。大多数患者报告有运动障碍家族史，这种疾病经常被误诊为亨廷顿病，并被送进精神病院。铁消耗疗法没有提供任何益处，至少在短期内是这样。钦纳里等人（2007）的结论是，孤立性帕金森症在神经铁蛋白病中并不常见，并且在早期阶段认知变化不存在或微妙。德沃斯等人（2009）指出 Chinnery 等人报告的 3 名法国患者（2007）被发现在FTL基因中携带不同的突变（458dupA；134790.0016）。

太田等人（2008）报道了一对日本母子患有神经铁蛋白病，经基因分析证实（134790.0015）。儿子在十几岁的时候出现手颤抖，35 岁时出现脚步拖沓。到 42 岁时，他出现全身肌张力低下、伸展过度、步态不稳、失音、写字小、反射亢进和认知障碍。未观察到强直、痉挛、肌张力障碍和舞蹈病。他的母亲在 10 岁时出现手部震颤，在 35 岁时出现行走困难，出现认知障碍和运动不能性沉默症，并于 64 岁时去世。两名患者的脑成像显示基底神经节出现对称性囊性变化。 MRI 发现儿子的基底节和黑质有高信号病变。太田等人（2008）表明突变的 FTL 蛋白无法保留铁，铁在神经系统中释放，导致氧化损伤。

基奥等人（2012）发现已知 FTL 突变携带者的 3 个无症状后代本身就是突变（460insA; 134790.0010）的携带者，在脑成像中有铁沉积的证据。在每种情况下，信号异常在 T2* 加权 MRI 上都可见。异常随着年龄的增长而增加：1名6至16岁的患者累及黑质、苍白球和运动皮层；一名 17 至 25 岁的患者还累及红核和丘脑，但不累及运动皮层；第三位患者年龄在 26 至 36 岁之间，尾状核也受累。研究结果表明，神经铁蛋白病中的铁沉积可以在症状出现前几十年就开始，并表明铁沉积引发神经退行性变。

▼ 测绘

在一个患有成人发病的基底神经节疾病的家庭中，Curtis 等人（2001）发现 D19S596 和 D19S866 之间的 3.5-cM 区域存在关联（HRC.PCR3 的最大多点 Lod 得分为 6.38）。

▼ 分子遗传学

Curtis 等人在一名患有成人基底神经节疾病的个体和 5 名具有相似锥体外系症状的明显无关受试者中进行了研究（2001）发现了 FTL 基因中的插入突变（134790.0010）。柯蒂斯等人（2001）提出了显性负性或显性功能获得效应而不是单倍体不足。铁蛋白的异常强烈表明铁在这种疾病的发病机制中发挥着主要作用，为此他们提出了“神经铁蛋白病”的名称。

Chinnery 等人报道了一个患有神经铁蛋白病的法国家庭的受影响成员（2003），德沃斯等人（2009）发现了 FTL 基因的突变（458dupA; 134790.0016）。该家族最初被认为具有不同的突变（134790.0010）（Chinnery et al., 2003）。

维达尔等人（2004）在患有神经铁蛋白病的法国家庭成员中发现了 FTL 基因突变（498insTC; 134790.0014）。

Cremonesi 等人在一项高铁蛋白血症-白内障综合征基因研究中将一名健康的 52 岁女性作为对照对象（2004）在 FTL 基因的 ATG 起始密码子（M1V; 134790.0018）中发现了一个杂合突变，预计会导致蛋白质翻译和表达失效。她没有缺铁性贫血或神经功能障碍病史。除血清 L-铁蛋白降低外，血液学检查正常（615604）。研究结果表明，L-铁蛋白对全身铁代谢没有影响。该报告还表明，神经铁蛋白病不是 L-铁蛋白单倍体不足的结果，而可能是 FTL 基因功能获得性突变的结果。

▼ 群体遗传学

在一项针对日本患者的全国性调查中，Hirayama 等人（1994）估计所有形式的脊髓小脑变性的患病率为每 100,000 人 4.53 人。其中，1.5% 被认为患有纹状体黑质变性，作者将其定义为中年以后发病的散发性疾病，主要表现为帕金森病症状，偶尔伴有小脑性共济失调、自主神经紊乱和扫描显示小脑萎缩。

▼ 命名法

尽管有些人（例如，参见 Chinnery 等人，2007 年）将 FTL 突变引起的神经铁蛋白病称为“伴有脑铁积累的神经退行性变 2（NBIA2）”，但OMIM 中的这种疾病被命名为“NBIA3”。名称“NBIA2”保留用于因染色体 22q13 上的 PLA2G6 基因（603604）突变引起的疾病（参见 NBIA2A, 256600 和 NBIA2B, 610217）。