道林-德戈斯病 1； DDD1

DDD
弯曲的网状色素异常

有证据表明 Dowling-Degos 疾病 1（DDD1）是由染色体 12q13 上的 KRT5 基因（148040）杂合突变引起的。

▼ 说明

道林-德戈斯病（DDD）是一种常染色体显性遗传性皮肤病，其特征是网状色素沉着，通常呈弯曲分布。然而，全身性 DDD 也可能发生，颈部、胸部和腹部出现大量色素减退或红斑斑和丘疹。 DDD 的组织病理学显示表皮向下生长的特征性细树枝状模式（Li 等人总结，2013）。

网状色素疾病的回顾

穆勒等人（2012）回顾了皮肤网状色素障碍的谱系，列出了所有报告的 Dowling-Degos 病、Kitamura 网状肢端色素沉着（RAK; 615537）、Dohi 网状肢端色素沉着（RAD; 127400）、Galli-Galli 病患者的所有病例（GGD）和哈伯综合症（HS）。 82例中，临床诊断为DDD 26例（31.7%），RAD 13例（15.9%），GGD 11例（13.4%），RAK 8例（9.8%），HS 8例（9.8%）；此外，16 个案例（19.5%）显示 DDD 和 RAK 之间存在重叠。穆勒等人（2012）还发表了受影响个体的照片，显示 DDD、GGD、RAD 和 RAK 临床特征的重叠。作者指出，在皮肤网状疾病中，主要疾病实体是 DDD，其中一部分病例表现出棘层松解（GGD）、面部红斑（HS）或肢端分布（RAD; RAK）。穆勒等人（2012）得出的结论是，所有皮肤网状色素疾病都是单一实体的不同表现。

网状色素疾病的遗传异质性

Dowling-Degos 疾病 2（DDD2；615327）是由染色体 20q11 上的 POFUT1 基因（607491）突变引起的。 Dowling-Degos 疾病 3（DDD3; 615674）已定位到染色体 17p33.3。 Dowling-Degos 疾病 4（DDD4；615696）是由染色体 3q13 上的 POGLUT1 基因（615618）突变引起的。遗传性对称性色素异常症（DSH; 127400），也称为 Dohi 网状肢端色素沉着（RAD），是由染色体 1q21 上的 ADAR 基因（146920）突变引起的。 Kitamura 的网状顶端色素沉着（RAK; 615537）是由染色体 15q21 上的 ADAM10 基因（602192）突变引起的。

▼ 临床特征

道林-德戈斯病是一种常染色体显性遗传的网状色素障碍。它首先由 Dowling 和 Freudenthal（1938）描述，并被命名为“dermatose reticulee des plis”（弯曲网状皮肤病）由 Degos 和 Ossipowski（1954）提出。

患有道林-德戈斯病的个体会出现青春期后网状色素沉着过度，这种色素沉着是进行性和毁容的，以及小角化过度的深棕色丘疹，主要影响弯曲和大皮肤褶皱。还描述了口周凹坑痤疮样疤痕以及生殖器和肛周网状色素病变（Milde 等，1992；Jafari 等，2003）。患者的头发或指甲通常没有异常。组织学显示表皮网脊的丝状上皮向下生长，黑色素集中在尖端。

Kitamura 和 Dowling-Degos 病的网状肢端色素沉着的特征是色素沉着过度斑疹的网状模式，而没有色素沉着不足的斑疹，影响前者的肢端区域和后者的弯曲（Al Hawsawi 等人，2002）。几个小组认为 Kitamura 网状肢端色素沉着和 DDD 是具有不同谱系的同一疾病（例如，Cox 和 Long，1991 年；Lestringant 等人，1997 年）。塔米等人（1998）描述了一个大的家族，其中 Kitamura 的网状顶端色素沉着和 Dohi 的顶端色素沉着与 DDD 的特征相关。

米尔德等人（1994）将两姐妹的疾病描述为 Dowling-Degos-Kitamura 病。

沉等人（2011）描述了一名 55 岁女性，其颈部、腋窝、乳房下区域、腹股沟区域、四肢以及手足背出现网状色素沉着。头皮毛发和指甲正常，但腋毛稀疏。皮疹从儿童期开始，并在整个成年期变得更加广泛，日晒后色素沉着恶化。从40岁开始，逐渐出现大量脂溢性角化病样病变，主要出现在弯曲色素沉着区域，并且口周也出现凹坑疤痕。一些家庭成员也有类似的表现。腹股沟皮肤的组织病理学显示网状脊细分枝和伸长，基底色素沉着过度。脂溢性丘疹的活检显示腺样或网状脂溢性角化病的典型特征，包括由基底样细胞和多个充满角蛋白的囊肿组成的表皮增厚。沉等人（2011）认为该患者可能代表 DDD 的一种不寻常的变异，与 RAK 和稀疏的腋毛有关。

▼ 遗传

Crovato 等人建立了 Dowling-Degos 病的常染色体显性遗传（1983）以及比尔茨和基斯林（1988）。

▼ 测绘

贝茨等人（2006）对 Biltz 和 Kiessling（1988）以及 Milde 等人描述的 2 个德国家族进行了全基因组连锁分析（1994）并将 DDD 基因座对应到 12q13.11-q15，标记 D12S368 的总 lod 得分为 4.42（theta = 0.0）。

▼ 分子遗传学

Betz 等人在 12q 上的区域（2006）绘制了 DDD 基因座，其中包括角蛋白基因簇。贝茨等人（2006）对突变簇进行了筛选，并在 Biltz 和 Kiessling（1988）以及 Milde 描述的所有受影响的家族成员中鉴定了角蛋白 5 基因（418dupA, 148040.0018; S5X, 148040.0019）中功能丧失突变的杂合性等人（1994）以及 6 名无关的 DDD 患者。据说这是第一个发现的导致角蛋白基因单倍体不足的突变。这一发现以及其他功能研究的结果表明角蛋白在细胞粘附、黑素体摄取、细胞器转移和核锚定的组织中发挥着至关重要的作用。

Betz 等人的研究结果（2006）与 Uttam 等人一起（1996）证明 KRT5 基因中的错义突变（P25L; 148040.0009）是导致伴有斑驳色素沉着的单纯性大疱性表皮松解症（131960）的原因，表明 KRT5 在黑素体转移中具有独特的作用。

Hanneken 等人在 7 名被诊断为 Galli-Galli 病（GGD）的无关患者中，其临床表现与 DDD 相同，但患者在组织病理学上表现出棘层松解症（2010）对 KRT5 基因进行了测序，并鉴定了其中 5 个基因的 418dupA 突变的杂合性。该重复也存在于其中 1 位先证者的 4 名临床受影响的家庭成员中。此外，作者回顾了 Betz 等人之前发现的 3 名 DDD 患者的组织病理学结果，这些患者携带 KRT5 418dupA 突变（2006）和 3 名不携带 KRT5 突变的 DDD 患者，并在所有 6 名患者的活检标本中发现了特征性棘层松解变化。汉内肯等人（2010）得出结论，GGD 是 DDD 的变体，而不是一个独特的实体。