粘脂沉积症 III α/β

ML III α/β
粘脂沉积症 IIIA； ML IIIA
粘脂症 III
ML III
假性投掷多肌营养不良症

此条目中涉及的其他实体：
粘脂增多症 III α/β，非典型，包括

有证据表明粘脂沉积症 III α/β（也称为假性 Hurler 多发性营养不良）是由编码 GLcNAc 磷酸转移酶的 α/β 亚基前体基因的基因突变引起的（ GNPTAB；607840）。

粘脂沉积症 II α/β 或 I 细胞疾病（252500）也是由 GNPTAB 基因突变引起的。粘脂沉积症 III 变体 ML III γ（252605）是由编码 γ 亚基 GNPTG（607838）的基因突变引起的。

▼ 命名法

凯西等人（2008）报告了粘脂沉积症 II 和 III 的更新命名分类系统。 ML II更名为ML II α/β； ML IIIA更名为ML III α/β； ML IIIC更名为ML III γ。

▼ 说明

III 型 α/β 粘脂沉积症是一种常染色体隐性遗传疾病，临床特征为身材矮小、骨骼异常、心脏肥大和发育迟缓。该疾病是由适当的溶酶体酶磷酸化和定位缺陷引起的，导致溶酶体底物的积累。它在表型上不如 II 型 α/β 型等位基因粘脂沉积症严重（Paik 等人总结，2005 年）。

▼ 临床特征

在“Hurler 假性多营养不良症”这个名称下， Maroteaux 和 Lamy（1966）描述了 4 例具有 Hurler 综合征许多特征的病例，但临床进展要慢得多，并且没有粘多糖尿。骨髓中含有让人想起赫尔勒综合征患者的细胞，但空泡是空的。至少 1 例发现齿状突发育不全。作者指出，这可能是一名被列入“不符合分类的病例”的患者的病情。在 McKusick 等人的报告中（1965）。至少一对兄妹被证明患有 VI 型粘多糖贮积症（Maroteaux-Lamy 综合征；253200）。

在德国弗莱堡，Schinz 和 Furtwaengler（1928）描述了 11 名堂兄弟姐妹的兄弟姐妹，其中一名 29 岁的男子和他的 3 个姐妹同样患有一种疾病，其中一个显着的特征关节僵硬。手指和脚趾的屈曲挛缩与脚踝、手腕、膝盖、肘部、臀部、肩膀和脊柱的活动能力降低相结合。脸色红润，额头有些突出，鼻子宽阔，舌头肥厚。智力正常。男性患有脐疝，身高 61.4 英寸。 X光片显示颅骨厚，后颅窝短，枕骨内外突出。一个显着的特征是腕骨和跗骨的发育受到广泛破坏或干扰。 Horsch（1934）描述了一位来自同一同胞的姐妹，她的特征，包括腕骨和跗骨的特征，都是相同的。对兄弟进行了重新检查，描述了肱骨头以及桡骨和手指骨骺的囊肿。

兰格等人（1966）描述了一名 61 岁男性，他似乎患有同样的疾病，包括关节、腕骨、跗骨和角膜的变化。尿液中不含有过量的酸性粘多糖，但含有过量的糖蛋白。毫不奇怪，鉴于手部逐渐僵硬和手指屈曲挛缩并伴有其他肌肉骨骼变化，这些患者通常被认为患有风湿病（Brik 等，1993）。

Steinbach 等人报告的同胞（1968）似乎有这种情况。

弗赖辛格等人（1992）描述了一对患有非常轻微的 ML III 的姐妹和兄弟，仅表现为臀部的孤立受累和非常轻微的脊柱异常。裂隙灯检查发现角膜离散混浊。几种溶酶体水解酶的血清水平显着增加。 Ward 等人也报告了轻度疾病（1993） 4 名来自俾路支斯坦的同胞。他们的年龄从 7 岁到 12 岁不等，表现出爪形手、关节僵硬、主动脉瓣受累和放射学多发性骨不全。 Ward 等人报告的患者（1993）被认为属于互补组 C。

Tylki-Szymanska 等人（2002）报道了 3 名 ML III 患者，他们证明了这种情况的临床变异性，并将他们的生化结果和临床表现与文献中的病例进行了比较。一名患者是一名 13 岁女孩，唯一的症状是手部关节僵硬。另外 2 名患者是一名患有严重 ML III 的 5 岁男孩和他 2 岁的妹妹，她的病情比同龄的要轻。

▼ 其他特点

Shinkai 等人在一位患有假性 Hurler 多发性营养不良的 39 岁患者中（1994）观察到他的背上有一个巨大的结缔组织痣。病变皮肤由致密、粗糙的胶原纤维组成，免疫组化发现其由I型、III型和VI型胶原组成。弹性纤维的量适度减少。病变皮肤的葡糖胺聚糖含量与正常对照相似。培养的成纤维细胞中几种糖苷酶的活性显着降低。

▼ 生化特征

ML II（252500）的某些病例和 ML III 的某些病例可能代表同一基因座上不同突变基因的纯合性，即决定“识别标记”的基因。对于多种溶酶体酶。 Thomas 等人在 ML III 中发现了与 ML II 相似的唾液酸酶缺陷（1976）。此外，伯曼等人（1974）在 2 名 ML II 同胞的尿液中发现定量和定性异常的糖蛋白成分。 ML II 和 ML III 均显示成纤维细胞 UDP-N-乙酰氨基葡萄糖：溶酶体酶 N-乙酰氨基葡萄糖-1-磷酸转移酶明显缺乏。因此，不会产生酸性水解酶的常见磷酸甘露糖基识别标记，并且这些酶不会定向至溶酶体。

瓦尔基等人（1981）开发了一种使用 α-甲基甘露糖苷作为受体的转移酶灵敏测定法。通过该测定，发现酶活性的差异可以区分两种粘脂血症。 ML II 中的酶活性低于每小时 0.4-2.0 pmol-mg，ML III 中的酶活性低于每小时 2.9-39.4 pmol-mg。由此可以解释临床严重程度的差异。瓦尔基等人（1981）发现，当使用 α-甲基甘露糖作为受体进行测定时，来自 2 个 ML III 同胞（GM 3391 和 GM 3392）的成纤维细胞具有正常的酶活性，但当使用内源受体进行测定时，酶活性较低。混合实验表明突变成纤维细胞中存在内源性受体且缺乏抑制剂。作者得出结论，突变成纤维细胞的 N-乙酰氨基葡萄糖磷酸转移酶具有正常的催化活性，但在识别溶酶体酶作为磷酸化特异性底物的能力方面存在缺陷。

造成假性 Hurler 多营养不良表型的原因不止一种。 Kelly 等人研究了 18 名患者（1975），其中只有 12 个符合 ML III 的生化和超微结构标准。一个明显典型的病例被证明患有某种形式的马罗托-拉米综合征。 Gericke（1977）描述了两姐妹的这种疾病，她们的年龄分别为 27 岁和 12 岁。其他病例可能代表某种此处未列出的疾病。

加蒂等人（1985）得出结论，3 名患有粘脂沉积症 III 的儿童对于常见变异 α-L-岩藻糖苷酶性状（136820）也是纯合的，其伴有血浆中酶的低活性，但通常没有临床异常。因此，ML III 中通常升高的血浆 α-L-岩藻糖苷酶水平在这些患者中是正常的。

通过细胞互补研究，Gravel 等人（1981）和 Honey 等人（1982）证明存在 3 个互补组，分别称为 A、B 和 C。A 组似乎是 3 个组中最常见的；A 组似乎是 3 个互补组中最常见的。许多 I 细胞病患者属于这一组（Mueller 等，1983）。 C 组不太常见，B 组可能非常罕见。细胞对 α-甲基甘露糖苷作为受体表现出正常磷酸转移酶活性的患者属于互补组 C，细胞对 α-甲基甘露糖苷和溶酶体酶均表现出缺陷活性的患者属于 A 组和 B 组。，1986）在这些和其他发现中，磷酸转移酶具有 2 个结构域：一个催化位点（在 A 组患者中存在缺陷）和一个对于识别溶酶体酶很重要的区域（在 C 组患者中存在缺陷）。

▼ 临床管理

罗宾逊等人（2002）报道了 2 名患有 ML III 的同胞，表明存在明显的代谢性骨病。骨转换的生化指标增加，经髂骨活检显示小梁骨质减少和明显的骨膜下骨吸收。尽管根据生化、放射学和组织学标准评估骨吸收不完全抑制，但连续一年每月给予帕米膦酸静脉注射治疗的耐受性良好，并产生了显着的临床效果，减少了骨痛并改善了活动能力。罗宾逊等人（2002）表明双磷酸盐治疗可能在 ML III 的骨痛治疗中发挥重要作用，就像在戈谢病的相关溶酶体疾病中一样。

▼ 分子遗传学

坎菲尔德等人（1998）发现，在 2 名粘脂沉积症 IIIA 患者中，有 2 名存在 GlcNAc 磷酸转移酶 α/β 转录物（GNPTAB；607840），但数量大大减少。在 4 名 II 型粘脂沉积症患者中，有 4 名没有 GNPTAB 转录本。在所有接受检查的 ML II 和 ML III 患者中，GNPTAG 转录本（607838）均处于正常水平。

Steet 等人发现，一名 47 岁女性患有扩张型心肌病和轻度神经病变，并被发现患有粘脂沉积症 III（2005）鉴定了 GNPTAB 基因中的纯合剪接位点突变（607840.0001）。该患者没有表现出粘脂沉积症 III 型结缔组织异常特征，但发现成纤维细胞中存在极少量的功能酶。作者表示，这是该疾病在成年患者中出现的第一个例子。

一名 14 岁男孩患有轻度粘脂沉积症 III 型临床、放射学和生化检查结果，包括关节僵硬、多发性骨发育不全和血清溶酶体酶水平升高，但没有智力低下、角膜混浊或瓣膜性心脏病。等人（2005）鉴定了 GNPTAB 基因中错义突变的纯合性（607840.0002）。该患者的 GNPTAB 基因中的 ala663 至甘氨酸替换也是纯合子，该替换被视为多态性，因为它在 5% 的正常等位基因中被发现。父母双方的两种突变都是杂合的。

Paik 等人在 2 名患有 IIIA 型粘脂沉积症的无亲缘关系的韩国女孩中（2005）鉴定了 GNPTAB 基因（607840.0008-607840.0009）中 3 个不同突变的复合杂合性。

巴尔加尔等人（2006）研究了 24 名患者的 GNPTA 突变。他们认为 ML III 和 ML II 之间存在临床连续性，这些疾病的分类应根据发病年龄、临床症状和严重程度。

▼ 基因型/表型相关性

大友等人（2009）在 25 名无关的日本 ML II 患者和 15 名日本 ML III 患者中鉴定出 18 种 GNPTAB 突变，其中包括 14 种新突变。最常见的突变是 R1189X（607840.0004），在 41% 的等位基因中发现，以及 F374L（607840.0015），在 10% 的等位基因中发现。无义和移码突变的纯合子或复合杂合子导致更严重的表型。总之，在 80 个等位基因中检测到 73 个 GNPTAB 突变。回顾已报道的临床特征，与 ML III 患者相比，大多数 ML II 患者在孤立站立、无支撑行走和说单个单词方面都有障碍。 ML II 和 III 患者之间心脏杂音、腹股沟疝以及肝肿大和/或脾肿大的频率没有差异。

恩卡纳考等人（2009）在 9 名患有 ML II 的葡萄牙患者中发现了 GNPTAB 突变。 9 名患者中有 8 名存在无义突变或移码突变，最常见的是 2 bp 缺失（607840.0011），在 45% 的突变等位基因中发现；一名患者为错义突变纯合子。另外三名具有与 ML III 一致的不太严重表型的患者存在错义突变。恩卡纳考等人（2009）得出结论，ML II α/β 患者几乎都与纯合性无义或移码突变的存在相关，而 GNPTAB 基因中至少存在 1 个轻度突变与 ML III α/β 相关。