A-激酶锚定蛋白 10； AKAP10

双特异性 A 激酶锚定蛋白 2；DAKAP2

HGNC 批准的基因符号：AKAP10

细胞遗传学位置：17p11.2 基因组坐标（GRCh38）：17:19,904,302-19,977,828（来自 NCBI）

▼ 说明

A 激酶锚蛋白（AKAP）通过与其调节（R）亚基结合来指导蛋白激酶 A（PKA；参见 176911）的亚细胞定位。双特异性 AKAP，例如 AKAP10，与 RI（参见 PRKAR1A；188830）和 RII（参见 PRKAR2B；176912）相互作用（Wang 等，2001）。

▼ 克隆与表达

Huang 等人使用 2 杂交筛选，以 RET/PTC2（188830）癌蛋白为诱饵（1997）分离了 3 个与 RET/PTC2 的 RI 部分特异性相关的 cDNA 片段。通过用其中一个片段作为探针筛选小鼠睾丸文库，他们分离出了编码 Akap10 的全长 cDNA，他们将其称为 Dakap2。推导的蛋白质含有372个氨基酸。序列分析揭示了潜在的 RGS（G 蛋白信号传导调节器）基序的存在。 Northern 印迹分析检测到所有胚胎阶段和所有测试的成体组织中 5 kb 转录物的表达。 10 kb 的转录本也在大脑、骨骼肌和睾丸中表达。在睾丸中，还表达了 3 个较小的转录本。原位杂交分析显示RI和AKAP10在睾丸的相同区域表达。

通过数据库分析和人脑 cDNA 文库的 PCR，Wang 等人（2001）克隆了DAKAP2。推导的蛋白质含有 662 个氨基酸，具有 2 个 RGS 结构域和一个 C 端 PKA 结合结构域。 DAKAP2 C 端 372 个氨基酸（包含第二个 RGS 结构域和 PKA 结合结构域）与整个推导的小鼠 Dakap2 蛋白具有 94% 的一致性，表明先前克隆的小鼠 cDNA 被 N 端截短。人体组织的半定量 PCR 检测到一种以不同水平普遍表达的单一产物。小鼠组织的蛋白质印迹分析检测到多个蛋白质条带，具有可重复的组织特异性表达。 Dakap2 蛋白表达在大脑、棕色脂肪组织（BAT）、心脏和胰腺中最为丰富。小鼠和大鼠 BAT 的亚细胞分离，以及小鼠和人类细胞系以及原代大鼠心肌细胞培养物的免疫细胞化学分析，显示 DAKAP2 在线粒体中富集。大鼠小脑切片的免疫荧光显微镜发现 Dakap2 仅与线粒体的一个子集相关，主要存在于浦肯野细胞体、篮细胞和星状细胞中。浦肯野细胞树突、平行纤维、分子层攀爬纤维和颗粒细胞层的许多线粒体中的标记很弱或不存在。

▼ 基因功能

Huang 等人使用一系列缺失突变体（1997）确定小鼠 Dakap2 的 R 结合结构域（包含 C 末端的残基 333 至 372）与 RI 和 RII PKA 的 N 末端二聚化结构域相互作用。

▼ 基因结构

王等人（2001）确定 AKAP10 基因包含 15 个外显子。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Wang 等人（2001）将 AKAP10 基因定位到染色体 17q。

▼ 分子遗传学

有关心源性猝死风险增加（参见 115080）与 AKAP10 基因变异之间可能关联的讨论，请参见 604694.0001。

▼ 动物模型

Tingley 等人在培养的源自胚胎干细胞的小鼠心肌细胞中，通过突变消除了最后 51 个氨基酸（包括 PKA 结合域），对 Akap10 基因进行了杂合破坏（2007）观察到对胆碱能信号的收缩反应增加。来自这些胚胎干细胞的杂合子和纯合子小鼠对胆碱能信号的心脏反应均增强，表明 Akap10 突变等位基因的显着干扰作用。 Akap10突变以剂量依赖性方式缩短了小鼠的寿命，大约50%的纯合子小鼠和25%的杂合子小鼠在生命的第一年死亡，显然是由于心律失常，因为没有明显的疾病，也没有器官的迹象组织病理学。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 重新分类 - 意义未知的变体
AKAP10、ILE646VAL

该变体以前称为“心脏传导缺陷，易感性”，已被重新分类，因为其对该表型的贡献尚未得到证实。

Kammerer 等人假设，由于疾病易感性等位基因对疾病发病率和/或死亡率的贡献，普通人群中健康老年人的疾病易感性等位基因频率会降低（2003）比较了健康、按年龄分层的欧洲美国人的 DNA 库中大约 5,000 个基因中的 6,500 个 SNP 的等位基因频率。他们在 DAKAP2 基因的外显子 14 中发现了一个 c.2073A-G SNP，导致 A 激酶结合域中的 ile646 替换为 val（I646V），这显示出与年龄最强的相关性（参见 152430）。随后对孤立样本的分析表明，val 变异与心电图 PR 间期长度的统计显着缩短相关。体外结合测定显示，ile 变体与 PKA RI-α 同工型的结合比 val 变体弱约 3 倍。这种亲和力的降低导致重组表达的 PKA RI-α 亚型的亚细胞分布发生变化。卡默勒等人（2003）得出结论，DAKAP2 变异引起的 PKA RI-α 亚细胞定位的改变可能对老龄化人群产生负面的健康预后，这可能与心功能障碍有关，并且年龄分层样本似乎有助于筛选 SNP识别对健康有影响的功能基因变异。

廷利等人（2007）对心与灵魂研究中患有稳定冠心病的 122 名参与者的心动周期和 AKAP10 I646V 基因型进行了表征，发现 646V 变异与低迷走神经敏感性标志物相关，例如心率快和心率低速率变异性；作者指出，这些标记物预测心源性猝死的风险增加（见 115080）。

Hamosh（2023）指出，I646V 变体存在于 gnomAD 数据库中 281,792 个等位基因中的 106,091 个等位基因和 21,275 个纯合子中，等位基因频率为 0.3765。