CWC27 剪接体相关亲环蛋白; CWC27

CWC27 剪接体相关蛋白，酿酒酵母，同源物
血清学定义的结肠癌抗原 10：SDCCAG10
NY-CO-10

HGNC 批准的基因符号：CWC27

细胞遗传学位置：5q12.3 基因组坐标（GRCh38）：5:64,768,918-65,018,763（来自 NCBI）

▼ 说明

CWC27 属于肽基-脯氨酰顺反异构酶的亲环蛋白家族（例如 PPIA；123840）。然而，它缺乏催化活性，而是一种脯氨酸结合蛋白（Ulrich 和 Wahl，2014）。

▼ 克隆与表达

Ulrich 和 Wahl（2014）报道，全长人类 CWC27 编码推导的 472 个氨基酸的蛋白质，具有 N 端肽基脯氨酰异构酶结构域，随后是部分 α 螺旋结构域和 2 个 C 端 β 折叠。由于缺乏保守的活性位点色氨酸，异构酶结构域被预测为无活性。作者还报道了一种 390 个氨基酸的 CWC27 同工型，具有截短的 C 末端结构域。

▼ 测绘

Hartz（2016）根据 CWC27 序列（GenBank AF039692）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 CWC27 基因对应到染色体 5q12.3。

▼ 生化特征

Davis 等人使用 X 射线晶体学（2010）发现 SDCCAG10 的异构酶结构域具有亲环蛋白的典型折叠结构，其中有 8 个反向平行的 β 折叠和 2 个 α 螺旋堆积在折叠上。 SDCCAG10 具有保守的 arg55 催化残基，但在底物结合口袋附近具有酸性 glu122 残基而不是中性残基，使得 SDCCAG10 无法结合环孢菌素 A。

▼ 进化

Ulrich 和 Wahl（2014）在从动物到植物的多种真核生物中鉴定出了 CWC27 的直系同源物。与人类 CWC27 差异最大的 4 个物种的 CWC27 蛋白具有催化色氨酸残基，其他几个物种在相同位置具有活性较低的酪氨酸或组氨酸，而人类具有无活性的谷氨酸。 Ulrich 和 Wahl（2014）得出结论，人类 CWC27 是从具有催化活性的异构酶进化而来的。

▼ 基因功能

Davis 等人使用体外生化筛选（2010）发现 CWC27 的分离异构酶结构域（他们将其称为 SDCCAG10）无法结合环孢菌素 A 或异构化脯氨酸。

▼ 分子遗传学

Xu 等人在来自 7 个无关家族的 10 名患有色素性视网膜炎伴或不伴骨骼异常的患者中（RPSKA; 250410）（2017）鉴定了 CWC27 基因中蛋白质截短突变的纯合性或复合杂合性（参见，例如 617170.0001-617170.0004）。这些突变与疾病完全分离，在 ExAC 或 gnomAD 数据库中要么未发现，要么仅在杂合状态下发生过一次。

▼ 动物模型

徐等人（2017）研究了 Cwc27 敲除纯合子小鼠并观察到显着的胚胎致死性；唯一幸存的小鼠出现白发和生长迟缓，OCT 和组织学检查显示视网膜，特别是感光层严重营养不良。胚胎分析显示，在胚胎第 12.5 天，胚胎出现明显的生长迟缓、神经管闭合失败和肢芽缺失。在后期阶段，纯合突变体表现出额外的异常，例如无脑畸形和手指分离。徐等人（2017）指出，这些特征虽然比人类的临床表现更严重，但表现出生长延迟以及颅面和肢体发育受损。 Cwc27 K338fs 突变纯合小鼠与相对较轻的人类 Val335SerfsTer13 突变（617170.0003）类似，没有表现出显着的致死性。突变小鼠视网膜中的 Cwc27 mRNA 水平是野生型小鼠的 45%，表明 Cwc27 K338fs mRNA 不会经历完全无义介导的衰减。 6 个月大时的视网膜电图显示，与杂合子同窝仔鼠相比，a 波和 b 波振幅减少约 50%，表明视网膜功能受损，组织学染色显示外视网膜变薄，特别是感光层变薄。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 伴有骨骼异常的色素性视网膜炎
CWC27、495G-A

西班牙一对兄妹患有色素性视网膜炎、身材矮小、短指畸形和智力低下（RPSKA; 250410），最初由 Lorda-Sanchez 等人描述（1999），徐等人（2017）鉴定了 CWC27 基因外显子 5/内含子 5 连接处的 c.495G-A 转换（c.495G-A, NM_005869.3）的纯合性。他们未受影响的父母的突变是杂合的，在未受影响的姐妹中未发现这种突变，但在 gnomAD 数据库中，其出现频率为 30,240 个等位基因中就有 1 个。对患者RNA样本的RT-PCR分析表明，突变的CWC27转录物中包含内含子5，产生移码突变（Leu167GlyfsTer3），产物的Sanger测序证实了这一点。

.0002 伴有骨骼异常的色素性视网膜炎
CWC27、GLU315TER

Xu 等人在 2 名患有色素性视网膜炎、身材矮小、短指、言语和运动迟缓的也门兄弟中（RPSKA; 250410）（2017）鉴定了 CWC27 基因中 c.943G-T 颠换（c.943G-T, NM_005869.3）的纯合性，导致 glu315-to-ter（E315X）取代。该突变以杂合性的形式存在于未受影响的父亲身上，但无法从母亲那里获得 DNA。 gnomAD 数据库中未发现该突变。

.0003 伴有或不伴有骨骼异常的色素性视网膜炎
CWC27，1-BP DUP，1002A

Xu 等人在一名患有色素性视网膜炎但无骨骼异常的 14 岁汉族男孩中（RPSKA; 250410）（2017）鉴定了 CWC27 基因中 1 bp 重复（c.1002dupA, NM_005869.3）的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Val335SerfsTer13）。在他未受影响的父母或 gnomAD 数据库中均未发现该突变。 Xu 等人在一名无亲属关系的 7 岁汉族女孩中，患有严重视网膜变性和轻度短指畸形（2017）鉴定了 c.1002dupA 突变和 c.617C-A 颠换的复合杂合性，导致 ser206-to-ter（S206X; 617170.0004）取代。 Xu 等人指出，Val335SerfsTer13 是在患者队列中发现的最多的 C 端突变（2017）表明残余的 CWC27 功能可能是这 2 名患者眼外表型明显较轻的原因。

.0004 伴有骨骼异常的色素性视网膜炎
CWC27、SER206TER

讨论 CWC27 基因中的 c.617C-A 颠换（c.617C-A，NM_005869.3），导致 ser206-to-ter（S206X）取代，该取代在 7- Xu 等人研究了患有严重视网膜变性和轻度短指畸形的 1 岁汉族女孩（RPSKA; 250410）（2017），参见 617170.0003。