糖尿病、酮症倾向; KPD

有证据表明，对酮症倾向糖尿病的易感性是由染色体 7q32 上的 PAX4 基因（167413） 的纯合突变赋予的。已发现一名患者为 PAX4 突变杂合子。

▼ 说明

除了典型的 1 型（参见 222100）和 2 型（参见 125853）糖尿病外，还观察到非典型表现，特别是在非洲血统的人群中。酮症倾向糖尿病是最常见的非典型形式，其特征是急性初始表现，伴有严重高血糖和酮症，如经典 1 型糖尿病中所见，但在开始胰岛素治疗后，通常可以通过停止胰岛素治疗和延长缓解时间。维持适当的代谢控制。代谢研究表明，胰岛素对葡萄糖的分泌反应明显减弱，随着血糖控制的改善，这种反应可以部分逆转。观察到不同水平的胰岛素抵抗，尤其是在肥胖患者中。胰腺β细胞自身免疫是一种罕见的发现，并且与1型易感性HLA等位基因的关联是可变的（Sobngwi等人，2002）。

▼ 临床特征

马尔多纳多等人（2003） 研究了 103 名糖尿病酮症酸中毒（DKA） 患者，根据是否存在 1 型糖尿病自身免疫标志物（A+ 或 A-） 以及是否存在 β 细胞功能储备（β） 将其分为 4 组+或β-）。 A+β-组18例，A-β-组23例，A+β+组11例，A-β+组51例。总的来说，2 β- 组与 2 β+ 组的不同之处在于糖尿病发病较早、病程较长、体重指数（BMI） 较低、血糖改善较少以及胰岛素需求持续。 HLA II 类基因分型显示，A-β- 组与 A+β- 组的不同之处在于，与自身免疫 1 型糖尿病易感性密切相关的 2 个等位基因 DQA03（参见 146880）和 DQB102（参见604305）。类似地，A-β+组与A+β+组的不同之处在于具有较低的DQB1*02频率。马尔多纳多等人（2003） 得出结论，酮症倾向糖尿病至少包含 4 种病因学上不同的综合征，可根据自身抗体状态、HLA 基因型和 β 细胞功能储备进行区分。

翁皮雷斯等人（2006） 根据 9 项已发表的研究回顾了酮症倾向糖尿病患者的诊断和临床特征。作者表示，超过一半新诊断为糖尿病酮症酸中毒的非裔美国人在随访中具有 2 型糖尿病的临床、代谢和免疫学特征，并且这种临床表现在西班牙裔和其他少数族裔中也观察到族裔群体。这些患者通常肥胖，有明显的糖尿病家族史，自身免疫标志物的患病率较低，并且与 HLA 缺乏遗传关联。疾病起病急，伴有数天至数周的多尿、多饮和体重减轻，并且没有代谢失代偿的诱因。目前，患者的胰岛素分泌和胰岛素作用明显受损，但严格的糖尿病管理导致β细胞功能和胰岛素敏感性显着改善，足以在随访几个月内停止胰岛素治疗；接近正常血糖的缓解期可能会持续几个月到几年。

巴拉苏布拉曼亚姆等人（2008） 回顾了酮症倾向糖尿病综合征的自然史、病理生理学和 KPD 亚组的治疗。

▼ 临床管理

由于持续保留 β 细胞功能对 KPD 患者的临床结果非常重要，Balasubramanyam 等人（2006） 分析了 294 名连续出现糖尿病酮症酸中毒（DKA） 的患者的临床、生化和血清学数据，并根据 4 种方案对其进行分类（使用美国糖尿病协会（ADA） 标准、修改后的 ADA 标准、基于 BMI 的方案和“AB”系统），然后测试了每种分类方案预测 DKA 初次发作 12 个月后 β 细胞功能保留或缺失的能力。 “AB”总体而言，分类方案最准确，敏感性和特异性分别为 99.4% 和 95.9%。

▼ 群体遗传学

索布维等人（2002） 回顾了已发表的易患酮症的非典型糖尿病的报告，并估计非典型糖尿病的患病率在非洲为 0.1% 至 0.8%，在加勒比地区为 1.2% 至 1.6%。作者认为，居住在美国和欧洲的肥胖非洲移民的患病率可能更高。

▼ 分子遗传学

莫韦-贾维斯等人（2004） 对 101 名不相关的西非 KPD 患者进行了 PAX4 基因突变筛查，并鉴定了西非血统人群特有的变体（R133W; 167413.0002），该变体在隐性模型下易患 KPD。在 4% 的 KPD 受试者中发现纯合 R133W PAX4 携带者，但在 355 名对照者或 147 名常见 2 型或 1 型糖尿病受试者中没有发现。此外，一名喀麦隆 KPD 患者存在一种罕见的 PAX4 变异（R37W；167413.0003）杂合，该变异在 255 名西非血统对照中未发现，并且表现出比 R133W 更严重的生化表型。对纯合 R133W 携带者和 R37W 携带者的临床研究表明，与其他 KPD 受试者相比，在胰高血糖素刺激测试期间胰岛素分泌储备发生了更严重的变化。莫韦-贾维斯等人（2004） 得出结论，种族特异性基因变异可能导致这种特殊形式的糖尿病的易感性，并表明 KPD 与年轻人的成年发病糖尿病（MODY；见 606391） 一样，是一种罕见的、表型定义但遗传异质性的疾病2 型糖尿病的一种形式。

Nalini 等人对 185 名患有糖尿病酮症酸中毒的成年人进行了平均 5.5 年的随访，测量自身抗体、β 细胞功能储备、胰岛素敏感性和胰岛素需求（2008） 分析了 DQA1、DQB1 和 DRB1（142857） 位点的 HLA II 类等位基因。易感性等位基因在 2 A+ 中比在 2 A- KPD 亚组中更常见（p 小于 0.0001）；在后者中，频率不高于对照组，但 DQB10302 除外。易感性等位基因区分了 2 个临床相似的 B- 亚组，A+B- 中比 A-B- KPD 中更常见（p 小于 0.01）。耐药等位基因在 2 B+ 中比在 2 B- KPD 亚组中更常见（p 小于 0.01）。非裔美国人 A-B+ KPD 患者中某些易感性（例如 DQB102）和耐药性（DQB10602）等位基因的频率高于非裔美国人对照。与对照组相比，DQB10302 在所有 KPD 亚组中更为常见。纳里尼等人（2008） 得出结论，与自身免疫 1 型糖尿病的易感性或抵抗力相关的 HLA II 类等位基因有助于指定 4 个 KPD 亚组，并可能影响长期 β 细胞功能储备。

▼ 命名法

酮症倾向糖尿病已被美国糖尿病协会分类为“特发性 1 型糖尿病”。或“类型 1b”（糖尿病诊断和分类专家委员会（1997 年，2003 年）；美国糖尿病协会，2008 年）。

Kitabchi（2003），评论 Maldonado 等人（2003）指出，根据糖尿病诊断和分类专家委员会的共识报告（2003），A+B-组将包括1A型糖尿病，而A-B-组将被视为1B型糖尿病（特发性）； B+ 组的 DKA 很少复发，患者通常可以通过饮食或口服药物进行治疗，全球范围内对 B+ 组有不同的名称，包括“Flatbush 糖尿病”、“Flatbush 糖尿病”和“Flatbush 糖尿病”。 “肥胖 DKA，” “患有 DKA 的 2 型糖尿病，” “新近出现 DKA，” “特发性 1 型糖尿病”， “非典型糖尿病”， “3 型 KPD”，和“KPD B+”。

Umpierrez（2006），对 Balasubramanyam 等人的评论（2006） 指出，ADA/WHO 分类应进行修订，以对“特发性”患者进行重新分类。或“1B 型”糖尿病是指患有“有酮症倾向的 2 型糖尿病”。