宿主细胞因子C1; HCFC1

HCF1
VP16 辅助蛋白

HGNC 批准的基因符号：HCFC1

细胞遗传学位置：Xq28 基因组坐标（GRCh38）：X:153,947,557-153,971,818（来自 NCBI）

▼ 说明

HCFC1 基因编码染色质相关转录调节因子（Huang 等人总结，2012）。

▼ 克隆与表达

Frattini 等人从位于 DXS52 和因子 VIII 基因（F8; 300841） 之间的 Xq28 中富含 G+C 的等容线中获得（1994） 从 AVPR2 基因（300538） 中分离出约 50 kb 端粒的转录物，该转录物位于 180 kb 重叠群中，在其着丝粒末端含有 L1CAM 基因。发现人类胎儿大脑文库中的序列与 HCF1（宿主细胞因子 C1）的序列相同，HCF1 激活单纯疱疹病毒 VP16 反式激活蛋白，与八聚体基序结合蛋白 Oct1（164175） 结合，由 Wilson 等人鉴定（1993）。该基因以普遍存在的模式表达，在所有测试的组织中都存在约 10 kb 的较大转录本，而肌肉和心脏组织中则存在约 8.0 kb 的选择性剪接 RNA。其他研究结果表明，替代性 mRNA 加工可以部分促进部分组织中 HCF1 多肽家族的多样性。

弗拉蒂尼等人（1996） 证明小鼠 Hcfc1 蛋白显示出非常高度的保守性，其 19 个氨基酸基序位于人类蛋白的中间。这表明这些重复具有重要的功能。

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，Frattini 等人（1994） 证明 HCFC1 转录本由分布在大约 24 kb 上的 26 个外显子组装而成。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交和体细胞杂交分析，Wilson 等人（1995） 将 HCFC1 基因定位到 Xq28。 YAC 和粘粒作图将 HCFC1 基因定位在 V2R 基因远端 100 kb 内，并邻近肾素结合蛋白基因（312420）。

法兰达等人（1995） 发现 HCFC1 的 3-prime 末端位于肾素结合蛋白基因（312420） 3-prime 末端上游 2,763-bp 处。因此，两个基因都以相同的方向转录，从端粒到着丝粒。

弗拉蒂尼等人（1996） 发现小鼠基因对应到 Xq28 同线区域，并且与人类一样，与肾素结合蛋白基因非常接近，在 100 kb 区域中还包括 L1cam 和加压素受体 2 型基因。

▼ 基因功能

威尔逊等人（1995） 发现 HCF 转录物和蛋白质在胎儿和胎盘组织和细胞系中最丰富，表明在细胞增殖中发挥作用。在成人中，HCF 蛋白在肾脏中丰富，但在大脑中则不然，而大脑是潜在的单纯疱疹病毒（HSV） 感染部位，也是 HCF 水平可能影响 HSV 感染进展的部位。

佐佩等人（1996）报道了 HCFC1 基因的完整序列，包括 2 kb 的 5-prime 侧翼区域和 5.9 kb 的第一个内含子。除了检测已知 DNA 结合蛋白的许多假定结合位点外，还发现高度保守的 17 bp 序列在该基因的 5 引物区域中以固定间隔出现 6 次。该基序能够结合转录因子阴/阳 1（YY1; 600013） 以及另一个未鉴定的因子，表明 HCFC1 表达受到这些因子相互作用的调节。

Mahajan 等人使用酵母相互作用屏幕（2002） 表明人类 HPIP（HCFC1R1; 618818） 与 HCF1 的 β-螺旋桨结构域相互作用。 HPIP 以 CRM1（602559） 依赖性方式在细胞核和细胞质之间穿梭，HCF1 与 HPIP 的相互作用使 HCF1 从细胞核输出到细胞质。

使用染色质免疫沉淀、PCR、免疫共沉淀和报告分析，Liang 等人（2009） 发现α-疱疹病毒、HSV 和水痘带状疱疹病毒（VZV） 的感染导致带有抑制性组蛋白 H3 lys9（H3K9） 甲基化的染色质快速积累。病毒立即早期（IE） 基因的表达需要 HCF1 将 LSD1（KDM1A; 609132） 招募到病毒立即早期启动子中。 LSD1 的耗竭或用单胺氧化酶抑制剂（MAOIs） 剂量依赖性抑制 LSD1 会导致抑制性染色质的积累和病毒基因表达的阻断。 HCF1 与 SET1（SETD1A; 611052） 和 MLL1（159555） 一起协调调节抑制性 H3K9 甲基化水平，并添加激活性 H3K4 三甲基化标记。梁等人（2009） 得出结论，LSD1 可以防止 H3K9 甲基化的积累，并允许两种 α-疱疹病毒进行有效感染。他们提出，病毒病原体对宿主细胞染色质机制的依赖性凸显了潜在的治疗干预，并且用广泛使用的 MAOIs 靶向 LSD1 可能会阻止病毒潜伏和重新激活。

黄等人（2012） 发现 Hcfc1 基因在小鼠大脑发育过程中高表达，与增殖细胞中的作用一致。表达在胚胎发生过程中下降，但在出生后发育过程中仍然存在，表明在有丝分裂后细胞中也发挥作用。在培养的小鼠神经元干细胞中过度表达Hcfc1基因会导致增殖期细胞显着减少，促进细胞周期退出，并增加星形胶质细胞的产生。 Hcfc1 基因在胚胎海马神经元中的过度表达导致神经突生长减少、神经突树枝化程度降低以及神经元死亡增加。研究结果表明 HCFC1 是胚胎神经发育的有效调节剂。

▼ 生化特征

HCFC1 是人类细胞周期进程的转录共调节因子，经历蛋白水解成熟，其中 6 个重复序列中的任何一个都被营养响应性糖基转移酶、O-连接 N-乙酰氨基葡萄糖（O-GlcNAc） 转移酶（OGT; 300255） 裂解。拉撒路等人（2013） 报道 OGT 的四肽重复结构域结合 HCFC1 蛋白水解重复序列的羧基末端部分，使得裂解区域位于尿苷二磷酸-GlcNAc 上方的糖基转移酶活性位点。其构象与具有糖基化能力的肽底物相似。裂解发生在半胱氨酸和谷氨酸残基之间并产生焦谷氨酸产物。将裂解位点谷氨酸转化为丝氨酸，将 HCFC1 蛋白水解重复序列转化为糖基化底物。拉撒路等人（2013） 得出结论，蛋白质糖基化和 HCFC1 裂解发生在同一活性位点。

▼ 分子遗传学

在患有 X 连锁智力发育障碍 3（XLID3; 309541） 的家庭受影响成员中，最初由 Gedeon 等人报道（1991），黄等人（2012） 在 HCFC1 基因（300019.0001） 的 5-prime 非翻译区中发现了一个 455A-G 转换，该转换破坏了转录因子 YY1 的结合位点。与对照组相比，患者淋巴母细胞中的 HCFC1 mRNA 高出 1.6 倍。基因表达的微阵列数据显示，与对照组相比，MRX3 患者涉及线粒体功能或生物发生的多个基因失调。对 X 连锁智力低下家族的其他先证者进行外显子组测序，发现 1 名先证者的 HCFC1 基因（S225N；300019.0002） 存在错义突变，与该家族中的该疾病分离。在另外 2 个先证者中鉴定出 HCFC1 基因中的另外两个变异，但每个先证者还携带另一个基因的突变（分别为 ZMYM3，300061 和 MED13，300118），因此 HCFC1 变化对表型的贡献无法充分确定决定。

Yu 等人在 14 名患有 X 连锁智力发育障碍且伴有钴胺素障碍的无关男性中进行了实验室研究（MHACX; 309541）（2013） 在 HCFC1 基因中鉴定出 5 种不同的半合错义突变（参见，例如 300019.0003-300019.0005）。其中九名患者携带相同的突变（A115V；300019.0003）。所有突变均发生在 5 个 N 末端 kelch 结构域中的 2 个高度保守的残基处。第一位患者的突变是通过外显子组测序发现的，随后的突变是通过对 17 名患有类似疾病的男性进行 HCFC1 筛查和实验室检查结果发现的。所有患者的精神运动发育严重迟缓，在婴儿期就很明显，并与发育迟缓、智力低下和顽固性癫痫有关。许多人患有小头畸形和/或舞蹈手足徐动症。互补研究表明存在 cblC（277400），但在 MMACHC 基因（609831） 中未发现突变。 2 名患者的成纤维细胞显示 MMACHC mRNA 和蛋白水平降低，而 HCFC1 mRNA 和蛋白水平正常。 HEK293 细胞中 HCFC1 的敲低会下调 MMACHC。这些发现表明，HCFC1 的突变抑制了其在 MMACHC 转录激活中的功能，并表明转录扰动可导致先天性代谢错误。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 智力发育障碍，X 连锁 3
HCFC1、455A-G

在患有 X 连锁智力发育障碍 3（XLID3; 309541） 的家庭受影响成员中，最初由 Gedeon 等人报道（1991），黄等人（2012） 在转录因子 YY1（600013） 的 S2 结合位点内的 HCFC1 基因的 5 引物非翻译区中发现了 455A-G 转变。与对照相比，患者类淋巴母细胞中的 HCFC1 mRNA 高出 1.6 倍，并且 455A-G 变体被证明可以完全消除 HEK293 T 细胞中的 YY1 结合。在培养的小鼠神经元干细胞中Hcfc1基因的过度表达导致增殖阶段的细胞显着减少，促进细胞周期退出，并增加星形胶质细胞的产生。 Hcfc1 基因在胚胎海马神经元中的过度表达导致神经突生长减少、神经突树枝化程度降低以及神经元死亡增加。研究结果表明 HCFC1 是胚胎神经发育的有效调节剂。该家族未见生化研究报道。

.0002 智力发育障碍，X 连锁 3
HCFC1、SER225ASN

通过对来自智力发育障碍家族的先证者（XLID3；309541）进行外显子组测序，Huang 等人（2012） 鉴定了 HCFC1 基因中的 674G-A 转换，导致 Kelch 结构域之一中高度保守的残基处发生 Ser225 到 asn（S225N） 的取代。该突变与该疾病在另外 3 名受影响的男性家庭成员中分离。该家族未见生化研究报道。

.0003 甲基丙二酸尿症和同型半胱氨酸尿症，cblX 型
HCFC1、ALA115VAL

Yu 等人在 9 名患有甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿症的无关男性中，cblX 型（MAHCX; 309541）（2013） 在 HCFC1 基因的外显子 3 中发现了一个半合子 c.344C-T 转换，导致第二个 kelch 基序中高度保守的残基处由 ala115 替换为 val（A115V）。第一个患者的突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实；这种突变存在于他未受影响的母亲身上。在 dbSNP、NHLBI 外显子组变异服务器或 1000 基因组计划数据库中未发现该变异。桑格测序没有在 50 名欧洲血统对照个体中发现该变异，但在 50 名非裔美国人血统对照个体中的 1 名女性中发现了该变异。患者的精神运动发育严重迟缓，在婴儿期表现明显，并且在大多数情况下与血浆同型半胱氨酸升高和血清甲基丙二酸升高相关。

.0004 甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿症，cblX 型
HCFC1、ALA73VAL

Yu 等人在 2 名患有甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿症、cblX 型（MAHCX；309541）的无关男孩中（2013） 在 HCFC1 基因中发现了一个半合子 c.218C-T 转变，导致第一个 kelch 基序中高度保守的残基处由 ala73 替换为 val（A73V）。这些患者的精神运动发育严重迟缓，这在婴儿期和顽固性癫痫发作中就很明显。

.0005 甲基丙二酸尿症和同型半胱氨酸尿症，cblX 型
HCFC1、ALA73THR

在一名患有甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿症的男孩中，cblX 型（MAHCX; 309541），Yu 等人（2013） 鉴定了 HCFC1 基因中的半合子 c.217G-A 转变，导致第一个 kelch 基序中高度保守的残基处由 ala73 替换为 thr（A73T）。该患者在婴儿期就出现了明显的精神运动发育严重迟缓、顽固性癫痫发作和发育迟缓等症状。