大疱性表皮松解症，连接 7，伴有间质性肺病和肾病综合征; JEB7
先天性间质性肺病、肾病综合征和大疱性表皮松解症；ILNEB
有证据表明伴有间质性肺病和肾病综合征（JEB7） 的大疱性交界性表皮松解症 7 是由染色体 17q21 上的 ITGA3 基因（605025） 纯合突变引起的。
有关 JEB 亚型遗传异质性的讨论，请参阅 JEB1A（226650）。
▼ 说明
伴有间质性肺病和肾病综合征的交界性大疱性表皮松解症-7（JEB7），也称为 ILNEB，是一种常染色体隐性遗传多器官疾病，包括先天性间质性肺病、肾病综合征和大疱性表皮松解症。呼吸系统和肾脏特征占主导地位，肺部受累是该病的致死过程（Has 等人的总结，2012）。
▼ 临床特征
哈斯等人（2012） 描述了 3 名无血缘关系的儿童，一名男孩和两名女孩，他们患有先天性间质性肺病、肾病综合征和轻度大疱性表皮松解症。指标患者是一名来自意大利南部的男孩，出生时出现呼吸窘迫，需要高流量补充氧气；胸部X光检查显示严重的网状结节性改变。 2周龄时，他出现肾功能衰竭和肾病综合征，并开始腹膜透析。从3个月起，婴儿皮肤变得越来越脆弱，机械操作后出现小水泡和糜烂。没有粘膜受累。头皮、眉毛、睫毛都细密而稀疏。大脚趾甲营养不良，指甲轻度外伤后出现远端甲剥离。 1月龄时的肾活检显示肾小球全面萎缩、局灶节段性肾小球硬化、弥漫性间质纤维化、肾小管萎缩以及肾小管缺失和不成熟。 5.5 个月时，肺活检显示过度充气、气腔轻度至中度简化以及细支气管轻度反应性变化。该婴儿在 7.5 个月大时因肺部感染死亡。第二名患者是一名来自加沙的健康近亲父母所生的女孩，是 9 个兄弟姐妹中唯一受到影响的女孩，她在出生 2 天后出现呼吸窘迫。 6周龄时，胸部X光检查显示双侧浸润，CT检查结果与弥漫性间质性肺疾病一致。实验室检查显示蛋白尿在肾病范围内，并开始腹膜透析。女孩两个月大时因多器官衰竭死亡。第三名患者是一名巴基斯坦女孩，父母健康的近亲结婚，她在2个月大时出现发烧和呼吸困难；胸部X线检查显示与右上叶和中叶肺炎一致的变化。注意到肾病范围内的蛋白尿，并且 5 个月大时的肾活检显示局灶节段性肾小球硬化。 17 个月大时，肾功能进行性恶化，需要进行腹膜透析。她患有反复呼吸道感染，需要补充氧气以维持外周血饱和度在 90% 以上。 4 个月大时，她出现环形红斑皮肤病变，并合并成水疱，与大疱性表皮松解症一致。她在 19 个月大时死于多器官衰竭。
亚尔辛等人（2015） 报道了一名近亲父母出生的男婴，在没有微生物感染证据的情况下，在出生第一周出现呼吸窘迫和发绀。肺部影像学与间质性肺疾病一致，活检显示肺泡化异常和肺泡腔分隔不良。实验室研究显示肾病范围的蛋白尿和低蛋白血症与交叉融合肾异位相关。患者头皮稀疏，指甲营养不良，但没有明显的临床皮肤病。皮肤活检显示连接处有裂痕。 6.5 个月大时，他因呼吸道感染去世。
▼ 遗传
Has 等人报道的 JEB7 在家庭中的遗传模式（2012） 与常染色体隐性遗传一致。
▼ 发病机制
哈斯等人（2012） 分析了一名意大利男孩的皮肤样本，该男孩患有与先天性间质性肺病和肾病综合征相关的轻度大疱性表皮松解症。光镜观察显示表皮平坦，无网脊，存在表皮下水疱。透射电子显微镜显示半桥粒之间有不连续的薄致密层。角蛋白丝、桥粒、半桥粒和锚定原纤维似乎正常。免疫荧光图谱显示真皮-表皮连接处局部破坏，基底膜内有分裂。哈斯等人（2012） 指出，这些变化与人类任何已知类型的大疱性表皮松解症都不对应，但与整合素 α-3（ITGA3; 605025） 敲除小鼠中描述的发现惊人相似。
▼ 分子遗传学
Has 等人发现，一名患有先天性间质性肺病、肾病综合征和轻度大疱性表皮松解症的意大利男孩在 7.5 个月大时死于肺部感染（2012） 排除了 NPHS2（604766） 和 WT1（607102） 基因突变是肾病综合征的原因，也排除了 CFTR（602421） 和 ABCA3（601615） 基因突变是间质性肺病的原因。作者观察到患者皮肤样本与整合素 α-3 敲除小鼠的皮肤样本相似，并且证实患者组织样本中缺乏 ITGA3 免疫反应性。对患者 DNA 的直接测序揭示了 ITGA3 基因（605025.0001） 中 1 bp 缺失的纯合性，该基因在未受影响的父母中也存在杂合性。对 2 个受到类似影响的无关女孩进行的 ITGA3 分析揭示了剪接位点的纯合性和错义突变（605025.0002 和 605025.0003）。
Yalcin 等人在一名患有 ILNEB 的男婴中（2015） 鉴定了 ITGA3 基因中的纯合错义突变（R463W; 605025.0004）。对患者细胞的研究表明，突变蛋白没有经过 N-连接寡糖的正确加工。 ITGA3 在细胞内积累，细胞膜上缺乏表达，并且与 ITGB1（135630） 亚基没有关联。研究结果表明，该突变导致 ITGA3 的翻译后加工受损。
