含锌指和 BTB 结构域的蛋白质 11； ZBTB11

CKII-α 相互作用子 1，果蝇，同源物
CKII-α-I1，果蝇，同源物

HGNC 批准的基因符号：ZBTB11

细胞遗传学位置：3q12.3 基因组坐标（GRCh38）：3:101,648,889-101,677,132（来自 NCBI）

▼ 说明

ZBTB11 是一种参与转录调控的 C2H2 型锌指蛋白（Fattahi et al., 2018）。

▼ 克隆与表达

Fattahi 等人使用免疫荧光分析（2018）发现重组人 ZBTB11 定位于转染的 HEK293T 细胞的核仁。 ZBTB11 的果蝇直系同源物（CKII-α 亚基相互作用子 1）与人类 ZBTBT11 具有 25% 的氨基酸同一性，并在幼虫中枢神经系统和成体大脑中显示显着表达。

▼ 测绘

Gross（2018）根据 ZBTB11 序列（GenBank BC111700）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 ZBTB11 基因对应到染色体 3q12.3。

▼ 基因功能

通过数据库分析，Fattahi 等人（2018）发现 ZBTB11 靶标的丰富途径以及分子和生物学功能可分为主要的核仁相关功能，如核糖体 RNA（rRNA）合成、核糖体组装、RNA 修饰、蛋白质翻译和应激传感。

▼ 分子遗传学

Fattahi 等人在患有常染色体隐性遗传性智力发育障碍 69（MRT69；618383）的 2 个不相关的近亲家庭的受影响成员中（2018）鉴定了 ZBTB11 基因中的纯合错义突变（H729Y, 618181.0001 和 H880Q, 618181.0002）。这些突变是通过结合纯合性作图和随后对候选区域进行测序而发现的，与家族中的疾病分开。 ExAC 或 gnomAD 数据库中均未发现这两种突变。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，突变蛋白被排除在核仁之外，而野生型蛋白主要位于核仁中。分子模型表明，该突变可能会影响锌结合和正确的蛋白质折叠，从而对 DNA 结合特异性产生不利影响，这与功能丧失一致。

在来自 3 个患有 MRT69 的无关家庭的 5 名患者中，包括 2 对同胞，Sumathipala 等人（2022）鉴定了 ZBTB11 基因（618181.0003-618181.0007）中的纯合或复合杂合突变。对 3 名患者的成纤维细胞进行的 ChIP-seq 发现，ZBTB11 与参与 RNA 加工和线粒体功能的基因（包括 ACSF3（614245）、MTHFD2L（614047）、AGK（610345）和 MCAT（614479））的结合减少，与对照成纤维细胞相比。突变体 ZBTB11 与 ACSF3 的结合减少导致 ACSF3 转录水平降低，这解释了一些患者中发现的丙二酸和甲基丙二酸尿症的联合情况。

▼ 动物模型

法塔希等人（2018）发现，RNA 干扰介导的果蝇 ZBTB11 直向同源物敲除导致蘑菇体的大小显着减小，蘑菇体是果蝇大脑中参与学习和短期和长期记忆的神经纤维结构。神经元数量也显着减少。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 69
ZBTB11、HIS729TYR

Fattahi 等人在 3 名同胞中，由伊朗近亲父母（A 家庭）所生，患有常染色体隐性遗传性智力发育障碍 69（MRT69；618383）（2018）在 ZBTB11 基因中鉴定出纯合 c.2185C-T 转换（c.2185C-T, NM_014415.3），导致 C2H2 区域中的保守残基发生 his729 到 tyr（H729Y）取代，这可能是影响锌结合。该突变是通过纯合性作图和随后的测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。在 ExAC 或 gnomAD 数据库或 800 个伊朗控制中没有发现它。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，突变蛋白被排除在核仁之外，而野生型蛋白主要位于核仁中。

.0002 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 69
ZBTB11、HIS880GLN

Fattahi 等人在一个患有常染色体隐性遗传性智力发育障碍 69（MRT69; 618383）的巴基斯坦大近亲家庭（B 族）的 6 名成员中（2018）在 ZBTB11 基因中鉴定出纯合 c.2640T-G 颠换（c.2640T-G，NM_014415.3），导致 C2H2 区域中的保守残基发生 his880 至 gln（H880Q）取代，这可能是影响锌结合。该突变是通过纯合性作图和随后的测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。在 ExAC 或 gnomAD 数据库或 800 个伊朗控制中没有发现它。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，突变蛋白被排除在核仁之外，而野生型蛋白主要位于核仁中。

.0003 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 69
ZBTB11，THR890ALA（rs1278779161）

Sumathipala 等人在患有常染色体隐性智力发育障碍 69（MRT69; 618383）的 2 名同胞（A 族）中（2022）鉴定了 ZBTB11 基因中的复合杂合突变：c.2668A-G 转换（c.2668A-G，NM_014415.3），导致 thr890 至 ala（T890A）取代，以及 c.2734C- T 转变，导致 arg912 到 trp（R912W；618181.0004）取代。两种取代均发生在保守残基处，一种位于 Znf 结构域 11，另一种位于 Znf 结构域 11 和 12 之间。通过全外显子组测序鉴定并通过桑格测序确认的突变与家族中的表型分离。 T890A 突变仅以杂合状态存在于 gnomAD 数据库中，等位基因频率为 3.981 x 10（-6），而 R912W 突变不存在于 gnomAD 中。 Stromme 等人此前曾报道过这个家庭（1995）。

.0004 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 69
ZBTB11、ARG912TRP

讨论 ZBTB11 基因中的 c.2734C-T 转变，导致 arg912 至 trp（R912W）取代，该取代在 2 名患有常染色体隐性智力发育障碍 69 的同胞中以复合杂合状态被鉴定（MRT69; 618383 ）由 Sumathipala 等人（2022），参见 618181.0003。

.0005 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 69
ZBTB11、ILE303PHE

Sumathipala 等人在一名患有常染色体隐性遗传性智力发育障碍 69（MRT69; 618383）的患者（患者 FB.II-1）中（2022）鉴定了 ZBTB11 基因中的复合杂合突变：c.907A-T 颠换（c.907A-T，NM_014415.3），导致 BTB 结构域中的 ile303 到 phe（I303F）取代，以及c.2779C-T 转变，导致 Znf 结构域 12 中的 arg927 至 ter（R927X；618181.0006）取代。两种取代均发生在保守残基处。这些突变是通过全外显子组测序鉴定的，每个父母都携带其中一种突变。 R927X 突变仅以杂合状态存在于 gnomAD 数据库中，等位基因频率为 7.954 x 10（-6），而 I303F 突变不存在于 gnomAD 中。

.0006 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 69
ZBTB11，ARG927TER（rs767988210）

讨论 ZBTB11 基因中的 c.2779C-T 转变（c.2779C-T，NM_014415.3），导致 arg927-to-ter（R927X）突变，该突变在患有以下疾病的患者中以复合杂合状态被鉴定：常染色体隐性遗传性智力发育障碍 - 69（MRT69; 618383），作者：Sumathipala 等人（2022），参见 618181.0005。

.0007 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 69
ZBTB11、ARG52TRP

Sumathipala 等人在 2 名同胞（C 家庭）中，由近亲父母所生，患有常染色体隐性遗传性智力发育障碍 69（MRT69；618383）（2022）鉴定了 ZBTB11 基因中 c.154C-T 转换（c.154C-T, NM_014415.3）的纯合性，导致保守残基处的 arg52 至 trp（R52W）取代。该突变已通过全外显子组测序鉴定并通过桑格测序确认，但在 gnomAD 数据库中不存在。