神经源性分化 2; NEUROD2
HGNC 批准的基因符号：NEUROD2
细胞遗传学位置：17q12 基因组坐标（GRCh38）：17:39,603,768-39,607,920（来自 NCBI）
▼ 说明
NEUROD2 基因编码一种基本的螺旋-环-螺旋（bHLH） 蛋白，该蛋白是参与中枢和外周神经系统发育的转录因子（Sega 等人的总结，2019）。
▼ 克隆与表达
李等人（1995） 描述了一种 bHLH 蛋白 NEUROD（NEUROD1; 601724），它在神经发生过程中发挥作用。麦考密克等人（1996） 描述了另外 2 个 NEUROD 基因 NEUROD2 和 NEUROD3 的克隆和表征（601726）。提供了小鼠和人类同源物的序列。 NEUROD2 与 NEUROD 的 bHLH 区域具有高度同源性，而 NEUROD3 的相关性更远。
▼ 基因功能
麦考密克等人（1996）发现小鼠neuroD2最初在胚胎第11天表达，并在成年神经系统中持续表达。与 NeuroD 类似，neuroD2 似乎介导神经元分化。
杨等人（2009） 发现主要有丝分裂 E3 泛素连接酶 Cdc20（603618）-后期促进复合物（Cdc20-APC；参见 ANAPC1, 608473） 调节原代有丝分裂后哺乳动物神经元和大鼠小脑皮层的突触前分化。 Cdc20-APC 触发转录因子 NeuroD2 的降解，从而促进突触前分化。 NeuroD2 靶基因编码complexin-2（CPLX2；605033），在突触前位点局部起作用，介导NeuroD2抑制突触前分化的能力。杨等人（2009） 得出的结论是，他们的发现定义了控制突触前发育的 Cdc20-APC 泛素信号通路。
尤等人（2011） 证明，人成纤维细胞中 miR9/9*（参见 611186）和 miR-124（609327） 的表达诱导其转化为神经元，这一过程由 NEUROD2 促进。进一步添加神经源性转录因子 ASCL1（100790） 和 MYT1L（613084） 增强了转化率和转化神经元的成熟，而在没有上述 microRNA 的情况下单独表达这些转录因子是无效的。尤等人（2011） 得出的结论是，涉及 miR9-1 到 miR9-3 和 miR124 的遗传回路可以在神经命运决定中发挥指导作用。
▼ 测绘
塔米米等人（1997） 通过荧光原位杂交将人类 NEUROD2 定位到 17q12。他们将小鼠同源物对应到 11 号染色体上。
▼ 分子遗传学
Sega 等人在 2 名患有发育性和癫痫性脑病 72（DEE72; 618374） 的无关儿童中（2019） 鉴定了 NEUROD2 基因中的从头杂合错义突变（E130Q, 601725.0001 和 M134T, 601725.0002）。这些突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。这两种突变都发生在 DNA 结合域中。野生型 Neurod2 在 X. laevis 中的过度表达诱导非神经元细胞分化为神经元，并促进表达成熟神经标记物的神经元的异位表达。相反，与野生型相比，滑鼠中错义突变的表达导致异位神经元受损（M134T）或缺失（E130Q），表明功能丧失。
▼ 动物模型
因斯-邓恩等人（2006） 发现 Neurod2 -/- 小鼠以正常的孟德尔比率出生，但大多数在 4 至 5 周龄之间死亡。与野生型同窝小鼠相比，Neurod2 -/- 和 Neurod2 +/- 小鼠的大脑组织发生了改变，包括大脑尺寸减小、海马体稍小且更圆以及胼胝体缺失。 Neurod2 -/- 小鼠的丘脑皮质轴突末端未能在体感皮层中分离，突触后桶状组织被破坏。 Neurod2 -/- 小鼠的丘脑皮质突触的突触传递存在缺陷，与 NMDA 受体（参见 GRIN1；138249）相比，由于 AMPA 受体（参见 GR1AI；138248）的贡献减少，第四层的总兴奋性突触电流减少。
世嘉等人（2019） 发现热带蝌蚪中 Neurod2 直系同源物的敲除会导致异常的游泳行为和癫痫发作，然后是一段时间的不动。
▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：
.0001 发育性和癫痫性脑病 72
NEUROD2，GLU130GLN
Sega 等人在一名患有婴儿癫痫性脑病 72（DEE72; 618374） 的 3.5 岁女孩中（2019） 在 NEUROD2 基因中发现了一个从头杂合的 c.388G-C 颠换（c.388G-C, NM_006160.3），导致 DNA 中高度保守的残基处发生 glu130 到 gln（E130Q） 取代-结合域。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。与野生型相比，E130Q 突变在 X. laevis 中的表达导致异位神经元的缺失，表明功能完全丧失。 5 个月大时，患者出现难治性婴儿痉挛症，脑电图显示伴有高度心律失常。
.0002 发育性和癫痫性脑病 72
NEUROD2、MET134THR
Sega 等人在一名患有婴儿癫痫性脑病 72（DEE72; 618374） 的 2.5 岁男孩中（2019） 在 NEUROD2 基因中发现了一个从头杂合的 c.401T-C 转变（c.401T-C, NM_006160.3），导致 DNA 中高度保守的残基处发生 met134 到 thr（M134T） 取代-结合域。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。与野生型相比，M134T 突变在 X. laevis 中的表达导致异位神经元的产生受损，表明部分功能丧失。 5 个月大时，患者出现难治性婴儿痉挛症，脑电图显示伴有高度心律失常。
