米勒-迪克无脑综合症; MDLS

MDS

此条目中涉及的其他实体：
染色体 17p13.3 缺失综合征，包括
米勒-迪克综合征染色体区域，包括； MDCR，包括

细胞遗传学位置：17p13.3 基因组坐标（GRCh38）：17:1-3,400,000

Miller-Dieker 无脑畸形综合征是一种涉及染色体 17p13.3 上基因的连续基因缺失综合征。

另请参见 17p13.3 重复综合征（613215），它涉及相同的染色体区域。

▼ 说明

米勒-迪克综合征的特征包括经典的无脑畸形（脑回肥大、大脑回旋不完全或缺失）、小头畸形、眉间和额缝皮肤皱纹、枕骨突出、前额狭窄、睑裂向下倾斜、鼻子和下巴小、心脏畸形畸形、男性外生殖器发育不良、生长迟缓、精神缺陷伴癫痫发作和脑电图异常。预期寿命大大缩短，死亡最常发生在幼儿期（Schinzel 总结，1988）。

无脑畸形的意思是“光滑的大脑”。即没有卷积或回旋的大脑。

LIS1 基因（PAFAH1B1；601545）的缺失或突变似乎会导致无脑畸形，因为已在分离的无脑畸形序列（ILS；参见 607432）中鉴定出该基因的点突变。 Miller-Dieker 患者的面部畸形和其他异常似乎是 LIS1 远端其他基因缺失的结果。丰冈等人（2003）提出的证据表明，与孤立性无脑畸形相比，其缺失导致 Miller-Dieker 综合征更严重的基因是编码 14-3-3-ε 的基因（YWHAE; 605066）。

▼ 临床特征

Miller（1963）在一对兄弟姐妹中描述了这种情况，他们是无关父母的第五个和第六个孩子。其特征分别是小头畸形、下颌骨小、面容怪异、发育迟缓、运动发育迟缓、吞咽困难、去皮和去大脑姿势，以及分别在 3 个月和 4 个月时死亡。尸检显示大脑、肾脏、心脏和胃肠道异常。大脑光滑，脑室较大，组织学结构更像 3 至 4 个月的正常胎儿大脑。妊娠。

迪克等人（1969）描述了 2 名受影响的兄弟和一名受影响的女性表亲。他们还强调，这应该被称为无脑畸形综合征，因为与心脏、肾脏和其他器官的畸形以及多指畸形和面部外观异常有关。

Reznik 和 Alberca-Serrano（1964）描述了两兄弟患有先天性距离过远、精神缺陷、顽固性癫痫、进行性痉挛性截瘫，并分别在 19 岁和 9 岁时死亡。母亲表现出距离过远和短暂的癫痫样发作。尸检显示无脑畸形，伴有大量神经元异位和胚胎型大脑室腔（母亲的研究结果使得 X 连锁隐性遗传成为可能。）Reznik 和 Alberca-Serrano（1964）的患者可能患有与 Miller（1963）和 Dieker 等人描述的疾病不同的疾病（1969）。所有患有米勒-迪克综合征的患者均严重发育迟缓。没有人学会说话。他们可能能行走 3 至 5 年，但痉挛性截瘫和痉挛步态是明显的。与其他形式的静止前脑发育异常一样，头部后缩的去大脑姿势出现在生命的第一年。

多宾斯等人（1983）指出，计算机断层扫描最典型的发现是额叶和颞叶的盖化完全失败，这很可能是双颞叶凹陷的原因（环化是指覆盖部分岛叶的脑叶部分的形成。）Dobyns 等人将 Miller-Dieker 综合征中的无脑畸形称为经典型或 I 型无脑畸形（1984）。其特点是小头畸形和皮质增厚，有 4 层而不是 6 层。

博达里尔等人（1986）指出，直到神经放射学的最新进展之前，agyria 一直被认为是一种罕见的畸形。

Selypes 和 Laszlo（1988）描述了一名 12 岁男孩患有 Miller-Dieker 综合征，该男孩患有 17p13 末端从头缺失。他患有生长迟缓、小头畸形、左眼睑下垂、耳朵位置低、人中突出、上唇薄、无名指弯曲和房间隔缺损。通过计算机断层扫描证实了无脑畸形。 MDS 是一种严重的神经元迁移异常。

多宾斯等人（1988）发现MDLS最一致的面部特征是双颞凹陷、前额突出、鼻孔上翘的短鼻子、突出的上唇、上唇薄的朱红色边缘和小下颌。计算机断层扫描证实约 90% 的病例存在胼胝体发育不全。小脑一切正常。大多数患者发现明显的中线钙化，并伴有明显的染色体变化。

阿兰森等人（1998）报告了 5 名 MDLS 儿童和 25 名患有孤立性无脑畸形序列的儿童和青少年的模式概况。所有年龄段的 ILS 患者都表现出头围减小、脸宽而扁平、鼻子宽、眼睛间距宽。在6个月至4岁的年龄组中，ILS和MDLS的模式轮廓相似，相关系数为0.812（p小于0.001）。 MDLS 有一些显着特征，包括短头畸形、略宽的脸和相当短的鼻子。阿兰森等人（1998）的结论是，考虑到模式轮廓的惊人相似性，主要的诊断鉴别因素是定性特征，特别是 MDLS 中高大、有皱纹的前额和长、宽、增厚的上唇。他们还得出结论，他们的观察结果与 LIS1 的额外基因端粒有助于 MDLS 面部表型的概念一致。

▼ 细胞遗传学

多宾斯等人（1983）在 1 名患者身上发现了 17 号环状染色体，并被提示研究另外 2 例病例。他们在其中一个中发现了 17p13 的部分单体。文献综述发现 3 个家庭的 5 名患者的 17p 异常。沙里夫等人（1991）报道了一例与 17 号环染色体相关的 MDS。

Ledbetter（1983）研究了 Miller（1963）、Dieker 等人报告的患者的父母（1969）和诺曼等人（1976）。米勒兄弟姐妹的父亲有 15q;17p 易位； Dieker 患者 1 和 3 的父亲有 12q;17p 易位，Norman 患者的父母均具有正常核型。诺曼病例中父母的近亲关系也表明常染色体隐性遗传的无脑畸形（参见 LIS2, 257320）。

斯特拉顿等人（1984）进一步将单体缩小到17p13.3。他们还报告了产前诊断。 vanTuinen 和 Ledbetter（1987）在一名 MDS 患者中，通过使用位于 17p13.3 的 DNA 标记，发现了缺失的证据。格林伯格等人（1986）描述了一个家庭，其中母亲患有 17 号染色体核周倒位，而她的 2 个孩子患有 MDS。其中之一被证明携带由 dup（17q）和 del（17p）组成的重组体 17。 Selypes 和 Laszlo（1988）描述的患者有 17p13 末端从头缺失。

博达里尔等人（1986）报道了17p部分缺失病例的解剖临床观察。高尔基体染色显示皮质浅层有许多倒置的锥体细胞。

德莱梅斯等人（1988）在 12 例无脑畸形病例中发现 1 例存在 17p 微缺失。他们赞同 Dobyns 等人提出的无脑畸形 4 路分类（1984）：17号染色体异常的米勒-迪克综合征； 17号染色体无明显异常的米勒-迪克综合征；一种与 Miller-Dieker 综合征表现不同但具有家族性且染色体正常的疾病（Norman-Roberts 综合征；257320）；以及一种没有特征性面部畸形并且没有家族遗传的形式。在 Dhellemmes 等人的研究中（1988），1 名患者属于第 1 类，其他 11 名患者属于第 4 类。

多宾斯等人（1991）回顾了他们对来自 25 个家庭的 27 名 MDS 患者的临床、细胞遗传学和分子研究结果。所有患者均患有严重的 I 型无脑畸形，小脑基本正常，面部外观独特，包括前额突出、双颞凹陷、鼻孔上翘的短鼻子、突出的上唇、薄的朱红色边缘和小下巴。染色体分析显示 25 名 MDS 先证者中有 14 名 17p13 条带缺失。使用 17p13.3 区域探针的研究检测到 25 名先证者中有 19 名存在缺失，其中 7 名先证者染色体分析正常。将细胞遗传学和分子数据结合起来，在 25 名先证者中的 21 名中检测到缺失。在确定了从头缺失的父母来源的 11 名患者中，7 名患者来自父亲，4 名患者来自母亲。

德莱克-范安德尔等人（1991）在一名孤立的 3 级无脑畸形患者中发现了位于 17p13 的 2 个 DNA 标记的亚显微缺失。研究结果表明，MDS 和孤立性无脑畸形有共同的病因。

约 90% 的 MDS 患者存在可见或亚显微的 17p13.3 缺失；莱德贝特等人（1992）研究了一些患有“孤立性无脑畸形序列”的患者可能会出现这种情况（ILS）在该染色体区域有较小的缺失。他们的研究发现，45 名 ILS 患者存在 6 个亚显微缺失，这些患者的脑回异常范围从完全无脑回到混合性无脑回/巨回和完全性脑回异常。原位杂交被证明是最快速、最灵敏的缺失检测方法。这些缺失的着丝粒边界与MDS患者的着丝粒边界重叠，而其中4个缺失的端粒边界与MDS患者的端粒边界接近。

奥斯特拉等人（1991）研究了 5 名 MDS 患者、17 名孤立性无脑畸形序列患者、1 名未分类形式的无脑畸形患者和 9 名非典型皮质发育不良患者。除了 5 名 MDS 患者中的 1 名存在 17p13.3 缺失外，所有患者的染色体均正常。 5 名 MDS 患者显示标记物 YNZ22.1 和 YNH37.3 缺失。多宾斯等人（1993）回顾了 90 名无脑畸形先证者的临床表型、病理变化以及细胞遗传学和分子遗传学研究结果，重点关注经典型（I 型）患者。

使用荧光原位杂交（FISH）发现了 MDS 患者父母之一的隐秘易位（Kuwano 等，1991）。滝野等人（1995）描述了一位患有骨髓增生异常综合征（MDS）的患者和一位母亲隐性易位。金斯顿等人（1996）描述了一个男孩，除了 MDS 的无脑畸形和面部特征外，还患有四肢根状缩短、腭裂、尿道下裂和骶尾。带状染色体分析未发现17号染色体有任何异常。使用α卫星探针D17Z1和来自MDS关键区域的3个重叠粘粒进行的FISH研究表明，他的母亲和祖母携带平衡的inv（17）（p13.3q25.1）。先证者的核型为46,XY,rec（17）,dup q,inv（17）（p13.3q25.1）mat。先证者的其他表现是由于远端 17q 三体性。滝野等人（1995）和金斯顿等人（1996）指出 FISH 分析对于排除受影响儿童及其父母的细微重排至关重要。

▼ 遗传

McKusick（1996）指出，这种疾病最初在《人类孟德尔遗传》中被归类为常染色体隐性遗传疾病；后来发现，孤立的无脑畸形序列和 Miller-Dieker 综合征都是由于 17p 上一个或多个基因的单倍体不足所致，属于常染色体显性遗传疾病。

▼ 测绘

范图宁等人（1988）发现肌球蛋白重链 2（160740）、肿瘤抗原 p53 和 RNA 聚合酶 II（180660）的基因（之前对应到 17p）不包含在 MDS 缺失区域中，因此不太可能发挥作用在其发病机制中。

▼ 分子遗传学

莱德贝特等人（1988）描述了 2 个可变数目串联重复序列（VNTR）探针，该探针揭示了一个 15 kb 的区域，其中包含可能是表达序列标记的 HTF 岛。这些探针的使用显示出与小鼠 11 号染色体的同源性。由于 MDCR 在人类中与肿瘤抗原 p53（TP53; 191170）和 MYHSA1（160730）的位置接近，因此小鼠中的同源基因座可能与该物种中的相应基因座接近。小鼠体内的几个神经系统突变体对应到该区域。

在 2 名染色体正常的 MDS 患者中，体细胞杂交、RFLP 和光密度研究相结合，证明了父系 17 号染色体中多态性匿名探针的缺失（VanTuinen 等，1988）。这种亚显微缺失的证明表明所有 MDS 患者都可能存在分子水平的缺失。在附录中，作者指出，另外 3 名没有细胞遗传学可检测到的缺失的 MDS 患者被发现有分子缺失，并且“迄今为止”还发现了分子缺失。 13 名 MDS 患者中有 13 名存在分子缺失。施瓦茨等人使用匿名调查（1988）同样在 3 名 MDS 患者中发现了分子缺失，其中 2 名 17 号染色体没有明显异常。所研究的 3 个 RFLP 位点在无 MDS 的无脑畸形病例中均不存在。

莱德贝特等人（1989）发现，在所有 7 名患者中，跨度超过 100 kb 的 3 个重叠粘粒被完全删除，从而提供了 MDS 关键区域大小的最小估计。在这个 100 kb 的区域内鉴定出了一个低甲基化的岛和进化上保守的序列——表明存在一个或多个可能参与这种疾病的病理生理学的表达序列。

赖纳等人（1993）在 17p13.3 中克隆了一个名为 LIS1（无脑回-1）的基因，该基因在 Miller-Dieker 患者中被删除。在 2 名患者中发现涉及该基因 5-prime 或 3-prime 末端的非重叠缺失，将 LIS1 确定为疾病基因。推导的氨基酸序列与异源三聚体G蛋白的β亚基具有显着的同源性，表明它可能参与对大脑发育至关重要的信号转导途径。由于单倍体不足似乎会导致该综合征，因此基因产物正常剂量的一半显然不足以正常发育。 G 蛋白的 β 和 γ 亚基比例不当可能会干扰正常蛋白复合物的形成，如血红蛋白 H 病，这是由 α 与 β 珠蛋白比例失衡引起的。大约 15% 的孤立性无脑畸形患者和超过 90% 的 Miller-Dieker 综合征患者在 17p13.3 的关键 350 kb 区域存在微缺失。基因型/表型研究对于解释表型差异是必要的。尼尔等人（1993）评论了新发现的基因的性质以及识别基因家族及其编码的蛋白质的有用性。

血小板激活因子（PAF）参与多种生物学和病理过程（Hanahan，1986）。 PAF乙酰水解酶通过去除sn-2位上的乙酰基使PAF失活，广泛分布于血浆和组织细胞质中。牛脑皮层中存在的 PAF 乙酰水解酶的一种亚型是异源三聚体，包含相对分子质量为 45、30 和 29 kD 的亚基（Hattori 等，1993）。服部等人（1994）分离出 45-kD 亚基的 cDNA。序列分析显示与LIS1基因有99%的同一性，表明LIS1基因产物是细胞内PAF乙酰水解酶45-kD亚基的人类同源物。结果表明，PAF 和 PAF 乙酰水解酶在分化和发育过程中大脑皮层的形成中发挥重要作用。

科勒等人（1995）在 5 名无脑回-1 患者中寻找 17p13.3 的微缺失，这是 Miller-Dieker 综合征的典型特征，并且核型明显正常。通过 PCR 和 FISH 对基因座 D17S5 和 D17S379 进行的分析显示，5 例中有 3 例存在缺失。在另外 2 例中没有观察到缺失。鉴于 5 名患者的临床表现几乎相同，分子研究结果的巨大差异表明米勒-迪克综合征不是一种连续基因综合征。

冲等人（1996）对 LIS1 基因（PAFAB1B1; 601545）进行了表征，证明存在 11 个外显子。对 18 名具有孤立无脑畸形序列（ILS；参见 607432）的患者进行了单个外显子的 SSCP 分析，这些患者未显示出 FISH 检测到的缺失。在其中 3 名患者中，发现了点突变：错义突变、无义突变以及外显子 9-内含子 9 连接处的 22 bp 缺失，预计会导致剪接错误。这些发现证实了 LIS1 突变是 ILS 和 Miller-Dieker 综合征无脑畸形表型的原因的观点。结合其他 ILS 和 Miller-Dieker 综合征患者的缺失分析结果，这些数据也与之前的建议一致，即 LIS1 远端的其他基因导致 MDS 患者的面部畸形和其他异常。

卡多佐等人（2003）完成了从 LIS1 到端粒的染色体 17p13.3 区域的物理和转录图谱。 Cardoso 等人使用 FISH（2003）绘制了 19 名 ILS 儿童（607432）、11 名 MDS 儿童和 4 名不涉及 LIS1 的 17p13.3 缺失儿童的缺失大小。卡多佐等人（2003）表明，在分子水平上区分 ILS 和 MDS 的关键区域可以减少到 400 kb。 Cardoso 等人使用来自选定患者的体细胞杂交体（2003）确定了 MDS 患者中持续缺失的 8 个基因：PRP8（607300）、RILP（607848）、SREC（SCARF1; 607873）、PITPNA（600174）、SKIP（INPP5K; 607875）、MYO1C（606538）、CRK（164762）和 14-3-3-ε（YWHAE；605066）。这些基因定义了端粒 MDS 关键区域，其中包含 LIS1 远端的其他基因，这些基因负责区分 MDS 和 ILS 的临床特征。此外，CRK 和 YWHAE 基因的缺失描绘了最严重的无脑畸形级别的患者。位于 MDS 关键区域之外的 ABR 基因（600365）的删除与没有明显的表型相关。基于最近的功能数据和小鼠模型的创建，表明 YWHAE 在皮质发育中的作用，Cardoso 等人（2003）表明，这些基因中的一个或两个的缺失与 LIS1 的缺失相结合可能会导致更严重的无脑畸形，这种情况只见于 Miller-Dieker 综合征患者。

染色体 17p13.3 缺失综合征

纳加马尼等人（2009）报道了 5 例 17q13.3 缺失涉及 YWHAE 但不涉及 PAFAH1B1 的患者，2 例患者存在包括 PAFAH1B1 但不涉及 YWHAE 的缺失，1 例患者存在 YWHAE 缺失和 PAFAH1B1 缺失的马赛克。 3 个缺失为末端缺失，5 个缺失为间质缺失；一切都是从头开始的。包含 YWHAE 但不包含 PAFAH1B1 缺失的患者具有明显的生长受限、认知障碍和共同的颅面部特征，包括高头、突出的前额、宽鼻根和内眦赘皮。除 1 人外，其他人的脑部成像均出现异常。最常见的脑成像异常包括显着的 Virchow-Robin 间隙、脑室周围和白质信号、Chiari I 畸形和胼胝体异常。包含 PAFAH1B1 但不包含 YWHAE 缺失的患者出现癫痫发作、显着发育迟缓和典型的无脑畸形。在 1 名 YWHAE 缺失的患者中未观察到生长受限，这表明另一个基因（可能是 CRK）可能参与生长调节。间质基因组重排可能是由多种机制产生的。

米尼翁-拉维克斯等人（2009）报道了一名发育迟缓和面部畸形的患者，发现其染色体 17p13.3 上存在 394 至 411 kb 的杂合缺失。母亲没有携带缺失，父亲也无法参加研究。 3岁7个月时，男孩出现了类似于MDS的大头畸形和面部异常，包括高额头伴双颞凹陷、距离过远、内眦赘皮、下斜睑裂、鼻孔前倾、明显的丘比特弓和小而低位、后旋转的耳朵，不规则螺旋。脑部 MRI 显示胼胝体明显发育不全，后部发育不全，室管膜和脑室周围结节性异位，主要发生在枕叶区域。前部区域表现出皮质发育畸形，额叶呈多小回旋样外观，伴有巨回灶和皮质下异位。删除的区域包含5个基因：TIMM22（607251）、ABR、BHLHA9（615416）、TUSC5（612211）和YWHAE，但只有YWHAE的单倍体不足被认为是致病的。该表型与杂合 Ywhae 缺陷小鼠中描述的表型相似（参见 Toyo-oka 等，2003）。该患者的面部特征还表明，位于该区域的基因可能与 MDS 的面部表型有关。

布鲁诺等人（2010）鉴定出 8 个不相关的个体在染色体 17p13.3 处有微缺失。一名患者存在复杂的删除和重复。除 1 例外，所有病例均为新发病例，并包含 YWHAE 基因，该基因在一名受影响的同胞和一名受影响较轻的母亲中发现。最小的缺失大小为 328 kb，所有断点都是不同的。与之前的研究（Mignon-Ravix 等人，2009 年和 Nagamani 等人，2009 年）相比，Bruno 等人（2010）确定所描绘的关键区域跨越约 258 kb，包括 6 个基因：TUSC5、YWHAE、CRK、MYO1C、SKIP 和 PITPNA 的一部分。 YWHAE 被认为在表型中发挥着重要作用，而 CRK 可能是生长限制的候选者。可变的表型包括出生后生长迟缓和轻微的面部特征，例如横向延伸的眉毛、眶下皱襞、宽鼻尖、上颌突出和突出的上唇和/或下唇。 2名受影响的同胞有发育迟缓，但他们的母亲有缺失，认知能力正常；这个家庭的面部特征很少。对 5 个人进行的脑部 MRI 没有显示无脑畸形的证据，但显示白质有轻微的结构异常。

▼ 诊断

为了快速诊断，Batanian 等人（1990）将 PCR 与探针 YNZ22（D17S5）结合使用，这是一种高度多态性、可变数量串联重复序列（VNTR）标记，之前显示在所有 MDS 患者中都被删除，但在孤立的无脑畸形序列患者中则不然。对 118 名正常人的分析揭示了 12 个等位基因（70 bp 重复单元的拷贝数不同），大小从 168 到 938 bp 不等。

波林等人（1999）评估了涉及 17p13.3 的 MDS 关键区域的平衡相互易位携带者异常妊娠结局的风险。根据受影响的指示病例确定了 14 个家庭。在这 14 个家庭中，38 个平衡易位携带者有 127 次怀孕，通过排除所有指示病例和指示病例血统中的携带者来纠正确定偏差。 127 例妊娠中的 33 例（26%）发现异常表型、不平衡染色体构成或两者兼而有之：127 例中 15 例（12%）患有 MDS 和 del（17p）不平衡核型； 127 人中的 9 人（7%）具有较轻的 dup（17p）表型；尽管通常根据早逝和多种先天异常怀疑患有 der（17）的 MDS，但 9 例尚未进行研究。当不明原因的流产（包括流产和死产）被排除在总数之外时，99 例妊娠中有 33 例（33%）出现表型或基因型异常。异常妊娠结局的总体风险为 26%，属于通过活产非整倍体后代确定的携带者父母不平衡后代报告风险的上限。如果将不明原因的流产排除在外，则风险增加至 33%。

▼ 动物模型

在“卷取机”中观察到所谓倒金字塔的情况。小鼠中的突变（Landrieu 和 Goffinet，1981）。 “卷轴器”突变（re）位于小鼠 5 号染色体上，该染色体迄今为止不携带与人类 17 号染色体上的基因同源的基因。因此，同线性同源性并不能支持人类的 agyria 是与“卷轴”相同在小鼠中。

Ledbetter 等人鉴定的保守序列（1989）通过使用小鼠-大鼠体细胞杂交体将人类 17 号染色体和小鼠 11 号染色体之间的显着同源性扩展了 30 cM，进入了 17p 端粒区域。

英玲等人（2003）讨论了使用小鼠模拟 Miller-Dieker 综合征的前景。小鼠中已生成 Lis1 和 Mnt（603039）的无效等位基因和条件敲除等位基因，并已生成 Hic1（603825）和 14-3-3-ε 的无效等位基因。对于 Lis1 和 Pitpna（600174），也存在亚等位基因。

丰冈等人（2004）生产了 Mnt 的基因敲除小鼠。事实上，混合（129S6 x NIH Black Swiss）或近交（129S6）遗传背景中的所有纯合子突变体均在围产期死亡。 Mnt 缺陷胚胎在整个发育过程中表现出较小的尺寸，并且 c-Myc（190080）和 N-Myc（164840）水平降低。此外，37% 的混合背景突变体表现出腭裂以及颅骨发育迟缓，这是近交突变体中未观察到的表型。作者提出 Mnt 在胚胎发育和存活中发挥重要作用，并提出 Mnt 可能在 MDLS 患者表现出的颅面缺陷中发挥作用。