3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶； HMGCL

HMG-CoA 裂解酶
HL

HGNC 批准的基因符号：HMGCL

细胞遗传学位置：1p36.11 基因组坐标（GRCh38）：1:23,801,885-23,825,429（来自 NCBI）

▼ 说明

3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 裂解酶催化 HMG-CoA 裂解为乙酰乙酸和乙酰-CoA，这是生酮和亮氨酸分解代谢的最后一步。它位于线粒体基质和过氧化物酶体中（Wang 等人总结，1996）。

▼ 克隆与表达

米切尔等人（1993）对人和鸡肝 HMGCL 基因进行了克隆和测序。他们证明成熟的人羟甲基戊二酰辅酶A裂解酶有298个残基。人类克隆的序列预测了 27 个残基的线粒体前导序列和 31.6 kD 的成熟肽。人成纤维细胞和肝脏 RNA 包含一条 1.7 kb 的信息。王等人（1993）克隆并表征了小鼠 Hmgcl cDNA。

▼ 测绘

王等人（1993）将小鼠 Hmgcl 基因定位到 4 号染色体。他们通过分析人/仓鼠杂交细胞系，将人类 HMGCL 基因分配到 1 号染色体，并通过同位素原位杂交将其定位到 1pter-p33。

▼ 基因结构

Wang 等人使用小鼠 Hmgcl cDNA 作为探针（1996）分离出一个含有全长小鼠基因的克隆，该基因跨越小鼠 4 号染色体约 15 kb，并包含 9 个外显子。小鼠基因的启动子区域包含管家基因的特征元件：包含多个 SP1 结合位点的 CpG 岛围绕着外显子 1，并且不存在 TATA 和 CAAT 框。他们在小鼠基因中发现了多个转录起始位点，位于翻译起始密码子上游 35 至 9 个碱基对处。小鼠和人类的基因高度同源。

▼ 分子遗传学

米切尔等人（1993）描述了导致 HMG-CoA 裂解酶缺陷的 HMGCL 基因突变（HMGCLD; 246450）；参见 613898.0001-613898.0002。

通过基因组 Southern blot 分析和外显子 PCR，Wang 等人（1996）发现 33 个 HMGCL 缺陷先证者中有 2 个对于基因中不同的大缺失是纯合的（参见例如 613898.0003）。

室井等人（2000）提出了对所有 5 例已知的日本 HMG-CoA 裂解酶缺乏症病例及其临床表型的分子分析结果。鉴定出五种不同的突变：1 个大缺失、1 个无义突变、1 个错义突变和 2 个剪接突变。在 1 名患者中发现 glu279-to-lys（613898.0005）突变为纯合状态，在另一名患者中发现杂合状态；所有其他突变对于每个家族来说都是独特的。

▼ 动物模型

在对 HL 缺乏症中氧化还原稳态异常的综述中，Leipnitz 等人（2015）讨论了3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG）、3-甲基戊二酸、3-甲基戊二酸和3-羟基异戊酸导致大鼠大脑皮层脂质过氧化。 HMG 的效果最为显着。只有 HMG 会引起大鼠肝脏中的脂质过氧化。

杨等人（2022）开发了一种心肌细胞特异性 HL 缺陷小鼠。突变小鼠在 9 个月大时出现左心室心肌肥厚。注射 2-酮异己酸（一种亮氨酸代谢物）后，与野生型小鼠相比，突变小鼠出现短暂的左心室功能障碍，心脏中亮氨酸相关酰基辅酶 A 代谢物升高。突变小鼠肝脏中的酰基辅酶A谱与野生型小鼠的相同。杨等人（2022）进一步证明，在肝脏特异性 HL 缺陷小鼠中，心脏酰基辅酶 A 水平与野生型小鼠相同。杨等人（2022）得出结论，在 HL 缺乏的情况下，心脏和肝脏中会以器官自主的方式出现酰基辅酶 A 代谢异常。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 HMG-CoA 裂解酶缺陷
HMGCL、2-BP DEL、NT202

Mitchell 等人在一个阿卡迪亚法裔加拿大家庭中，有 2 名同胞出现低血糖和昏迷、尿有机酸以及典型的 HMG-CoA 裂解酶缺乏症（HMGCLD；246450）的酶学结果（1992, 1993）使用单链构象多态性（SSCP）分析并检测到序列 CTCTCT（HMGCL cDNA 的核苷酸 202-207）内有 2 bp 缺失。该突变在丝氨酸 69 密码子 S69fs（-2）内产生移码，从而产生截短的 78 个残基 HMG-CoA 裂解酶肽，其中 10 个残基中有 8 个与正常残基不同，预计将无功能。父母双方都是突变杂合子，受影响的同胞是纯合子。来自 9 个不同种族的其他 12 名裂解酶缺陷先证者均未表现出这种突变。魁北克省的一名法裔加拿大人患者中也不存在这种突变，该患者是 val70 至 leu 突变（V70L；613898.0002）和第二个尚未识别的等位基因的基因复合体。因此，在法裔加拿大人群中至少发现了 3 个突变等位基因。

.0002 HMG-CoA 裂解酶缺陷
HMGCL，VAL70LEU

Mitchell 等人在魁北克省一名患有 HMG-CoA 裂解酶缺陷（HMGCLD; 246450）的法裔加拿大患者中（1992）发现 HMGCL 基因 208 号核苷酸处存在 G 到 C 颠换的复合杂合性，导致错义突变，其中正常的 val70 密码子被亮氨酸（V70L）取代；另一个等位基因尚未确定。

.0003 HMG-CoA 裂解酶缺陷
HMGCL、930-BP DEL、EX3-6DEL

通过基因组 Southern blot 分析和外显子 PCR，Wang 等人（1996）发现 33 名患有 HMG-CoA 裂解酶缺陷的先证者（HMGCLD; 246450）中的 2 名对于 HMGCL 基因中不同的大缺失是纯合的。在 1 名患者（HL29）中，作者无法 PCR 扩增外显子 3 至 6（约 930 bp）；在另一名患者（HL27）中，外显子 2 至 6 难以扩增。他们还观察到，在 2 名患者的成纤维细胞中均未检测到 HMGCL 活性。

.0004 HMG-CoA 裂解酶缺陷
HMGCL、ARG41GLN

在 9 名患有 HMG-CoA 裂解酶缺陷的沙特先证者中（HMGCLD；246450），Mitchell 等人（1998）发现遗传多样性：6 个是 arg41 到 gln（R41Q）错义突变的纯合子，2 个是 HMGCLD 中密码子 305 处 2 个核苷酸缺失导致移码的纯合子（Phe305fs（-2）; 613898.0006）基因。米切尔等人（1998）使用细菌表达系统快速筛选HL突变蛋白的活性。他们指出，密码子 41 和 42 对于正常的 HMGCL 催化很重要，并且在 HL 缺陷先证者组中的 82 个突变等位基因中占了不成比例的 21 个（26%）。

.0005 HMG-CoA 裂解酶缺陷
HMGCL、GLU279LYS

在已知的 5 名日本 HMG-CoA 裂解酶缺乏症患者（HMGCLD；246450）中，Muroi 等人（2000）发现 HMGCL 基因中的 835G-A 转变导致 glu279 到 lys（E279K）氨基酸变化，占 10 个疾病等位基因中的 3 个。

.0006 HMG-CoA 裂解酶缺陷
HMGCL、2-BP DEL、TT、CODON 305

讨论 Mitchell 等人在 HMG-CoA 裂解酶缺陷（HMGCLD; 246450）患者的复合杂合状态下发现的 HMGCL 基因（Phe305fs（-2））中的 2 bp 缺失（1998），参见 613898.0004。