心肌病，扩张，1S; CMD1S

左心室致密化不全 5，包括； LVNC5，包含

有证据表明扩张型心肌病 1S（CMD1S） 是由染色体 14q12 上 MYH7 基因（160760） 的杂合突变引起的。

MYH7 基因突变还与左心室致密化不全（LVNC5）、肥厚型心肌病（CMH1; 192600） 和肌球蛋白贮积性肌病（608358） 相关。

有关扩张型心肌病的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 CMD1A（115200）；有关左心室致密化不全的类似讨论，请参见 LVNC1（604169）。

▼ 临床特征

上萨戈等人（2000） 研究了一个分离常染色体显性扩张型心肌病（CMD） 的 4 代大家族的受影响成员。 17 名家庭成员患有扩张型心肌病，但没有传导系统疾病、骨骼肌功能障碍或其他表型。作者指出，之前对 12 名受影响个体进行的临床研究并未显示心室肥厚的证据。在许多家庭成员中，疾病发生在生命早期：一名患者在 2 岁时因心力衰竭住院；一名患者在 2 岁时因心力衰竭住院；另一位则出现心力衰竭，随后在 20 岁时猝死；另一名患者在 23 岁时因终末期心力衰竭接受了心脏移植。对最后一名患者移植心脏的组织病理学研究表明，间质纤维化轻度增加，但没有肌细胞或肌原纤维紊乱。

左心室致密化不全 5

萨斯-克拉森等人（2003） 研究了一个分离常染色体显性左心室致密化不全（LVNC） 的家族（指定为“INVM-101”），其中 2 代中有 5 名受影响个体。先证者因 60 岁时常规心电图出现倒置 T 波而接受诊断评估，发现有明显的局限于左心室心尖部的致密化不全，左心室扩大，左心室舒张末期内径（LVEDD） 66 毫米，收缩功能下降（左心室缩短分数，14%；左心室射血分数，27%）。两名无症状的 LVNC 女儿被发现时分别为 40 岁和 23 岁。萨斯-克拉森等人（2003） 还研究了 2 位患有 LVNC 的兄弟（“家族 INVM-107”）。 Oechslin 等人最初对两个家族的先证者进行了表征（2000）。

克拉森等人（2008） 对 INVM-101 和 INVM-107 家族进行了随访，指出 101 家族的临床评估非常显着，因为 LVNC 的形态非常明显。先证者患有中风和全身性外周栓塞，他的一个受影响的兄弟最初表现为失代偿性心力衰竭和肺栓塞；两名患者在 8 年的时间里一直保持稳定。 INVM-101 家族的其他受影响成员符合形态学 LVNC 标准，但临床上无症状。 INVM-107家系中的4例患者均出现心尖部和左心室壁中部致密化不全，其中2例患者还累及右心室。这名 25 岁男性先证者在发生心源性休克以及肺部和全身外周栓塞后被诊断为 LVNC，并于 26 岁时接受了心脏移植。他 32 岁的患病兄弟也携带这种突变，他们 65 岁的母亲也携带这种突变，母亲具有典型的 LVNC 形态，但临床上仍然无症状。兄弟的儿子在 2 岁时就达到了 LVNC 的标准。

乌罗科斯特等人（2009） 研究了一个家庭，其中母亲患有肌球蛋白贮积性肌病（608358），后来发展为肥厚型心肌病（CMH1；192600），而女儿患有早期症状性 LVNC。这位母亲在 30 岁时出现近端肌肉无力，并在 48 岁时发展到只能坐在轮椅上。 51岁时，诊断出肥厚型心肌病；超声心动图显示无心房或心室扩张，心室壁无异常外观。 53 岁时的骨骼肌活检显示肌膜下 1 型纤维中透明物质积聚。她 24 岁的女儿在 3 个月大时出现心力衰竭，并被诊断为早发性心肌病。血管造影显示收缩性较差、不规则的“海绵状”血管。左下心室壁；超声心动图显示，左心室扩张，心肌严重增厚，呈 2 层，有大量明显的小梁和深小梁间隐窝，符合 LVNC 的标准。女儿并没有抱怨肌肉无力，但临床检查显示双侧腿部远端前室萎缩，脚后跟行走有些困难。

具有寡基因遗传的 LVNC

吉福德等人（2019） 发现一名 2 个月大的婴儿患有充血性心力衰竭，需要机械通气和正性肌力支持，超声心动图显示左心室功能严重下降，左心室深部小梁形成，这是左心室致密化不全（LVNC） 的特征。家族史显示，一名同胞在 24 周时胎儿死亡。妊娠。组织学切片检查显示，胎儿患有双心室致密化不全，这是基于双心室心肌壁的深凹、右心室扩张和广泛的纤维化。对活着的直系亲属进行的心脏成像显示，一名 4 岁的同胞有以前未被发现的 LVNC 证据，而其父亲也有微妙的 LVNC 迹象。先证者的祖父有心律失常病史，但与大家庭类似，没有检测到心脏功能或结构异常。这些发现表明 LVNC 从父亲垂直遗传，后代的疾病严重程度和发病年龄显着增加。

▼ 测绘

在一个分离常染色体显性扩张型心肌病（CMD） 的 4 代大家族中，Kamisago 等人（2000） 进行了全基因组连锁分析，并在染色体 14q11.2-q13 的 D14S990 处获得了 5.11 的最大 Lod 得分。单倍型分析定义了 D14S283 和 D14S597 之间的 14 cM 临界间隔。

▼ 分子遗传学

在一个大的 4 代家族中，常染色体显性扩张型心肌病对应到染色体 14q11.2-q13，Kamisago 等人（2000） 分析了候选基因 MYH7（160760） 并鉴定了错义突变的杂合性（S532P; 160760.0022）。在一个患有 CMD 的无关家庭（其中一名父亲和 2 个女儿受到影响）中，作者发现了一种不同的杂合错义突变（F764L；160760.0023）。

Daehmlow 等人对 46 名患有 CMD 的年轻患者进行了一系列研究（2002）筛选了4个肌节基因，并鉴定了2个在MYH7基因中具有杂合错义突变的先证者：A223T（160760.0026）和S642L（160760.0027）。患者确诊时年龄分别为 35 岁和 18 岁。

克拉森等人（2008） 分析了 63 名不相关的成年先证者的 6 个编码肌节蛋白的基因，这些先证者患有左心室致密化不全，但没有其他先天性心脏异常。他们在来自 4 个家族的先证者的 MYH7 基因中发现了 7 个不同的杂合突变，其中 2 个突变是 Sasse-Klaassen 等人之前研究过的（2003）（INVM-101 和 INVM-107 家族），以及 4 名散发患者（参见例如 160760.0040-160760.0042）。克拉森等人（2008） 指出，MYH7 突变患者最常见的症状是呼吸困难，其次是非典型胸痛和心悸。 LVNC 始终存在于心室尖部，除 2 名先证者外，所有先证者均累及心室中下壁和侧壁，而左心室基底段则不受累。 8 位先证者中有 5 位有双心室受累。 8 名先证者中有 5 名左心室舒张末期扩大，收缩功能受损，除 2 名先证者外，所有先证者在初次诊断时或随访期间均出现心力衰竭。 8 名先证者中有 4 名发生中风或肺部或全身外周血栓栓塞。

Uro-Coste 等人在一位患有肌球蛋白贮积性肌病（608358） 和肥厚型心肌病（CMH1; 192600） 的母亲及其患有早期症状 LVNC 的女儿中进行了研究（2009） 鉴定了 MYH7 基因（160760.0037） 中 L1793P 突变的杂合性。

在对 141 名被诊断患有 Ebstein 异常的西欧血统白人先证者的 MYH7 基因的分析中（参见 224700），Postma 等人（2011） 鉴定出 8 种杂合突变（参见例如 160760.0045 和 160760.0046）。在这 8 名先证者中，7 名存在 LVNC，1 名不确定，而 133 名突变阴性先证者均未患有 LVNC。对突变阳性先证者所有现有家庭成员的评估显示，3个家庭中有额外的突变阳性个体患有心肌病或先天性心脏畸形，包括II型房间隔缺损、室间隔缺损、二叶式主动脉瓣、主动脉缩窄和肺动脉狭窄/发育不全。

LVNC 的寡基因遗传

吉福德等人（2019） 研究了一个 LVNC 因 3 个基因突变而分离的家族。 Gifford 等人使用全外显子组测序（2019） 在患有 LVNC 的先证者、2 个受影响的同胞及其轻度受影响的父亲中发现了 2 个先前未描述的杂合突变：MYH7 基因中的 leu387 到 phe（L387F） 突变，以及 gln670 到 hiss（Q670H） 突变MKL2​​ 基因（609463） 发生突变，编码心肌素相关转录因子。 L387F 突变发生在 MYH7 蛋白的 ATPase 结构域中高度保守的残基处，MYH7 的突变与 LVNC、肥厚型心肌病和扩张型心肌病有关。 Q670H 突变发生在 MKL2 亮氨酸拉链结构域附近高度保守的残基处；吉福德等人（2019） 发现与野生型 MKL2 相比，Q670H 突变蛋白在体外的转录活性降低。在先证者未受影响的叔叔和祖父中也发现了Q670H MKL2突变，表明该突变不足以引起心脏功能障碍。 L387F MYH7 突变被证明是在父亲身上从头出现的。鉴于与他们的父亲相比，这 3 个孩子的疾病严重程度明显增加，Gifford 等人（2019） 研究了从未受影响的母亲遗传的变异是否可以作为 LVNC 表型的遗传修饰剂。通过全外显子组测序和心脏富集过滤，作者在同胞及其母亲的 NKX2-5 基因（600584） 中发现了 ala119 到 Ser（A119S） 的替换。在 ExAC 数据库中发现该变体的次要等位基因频率（MAF） 为 0.0012。

Gifford 等人使用 CRIPSR-Cas9（2019） 在他们研究的家族中患有 LVNC 的受影响个体中，创建了每个基因突变体都具有直系同源变异的小鼠。杂合 MYH7-L387F 动物以预期的孟德尔比率观察到，但纯合动物在胚胎第 9.5 天死亡，有心力衰竭的证据。在 NKX2-5 A118S 和 MLK2 Q664H 小鼠中观察到孟德尔比率，尽管每种纯合动物的超声心动图未显示出心脏功能障碍的证据，但它们在出生第一周之前心室壁出现了微妙的异常。吉福德等人（2019） 接下来研究了所有 3 个变体的杂合性是否在小鼠中产生了类似 LVNC 的表型。出生后第 3 天的免疫组织化学显示单杂合子或双杂合子小鼠有轻度的小梁过度和根尖凹陷；然而，三重杂合子小鼠的左心室壁表现出深层小梁，这与在患者和所描述的家庭中受影响的孩子的尸检中看到的相似。

吉福德等人（2019） 从多个家庭成员中生成了患者特异性诱导多能干细胞（iPSC），并使用 WNT 通路调节将其分化为心肌细胞。心肌细胞分化第 8 天的 RNA 测序显示，在有症状的病例中，与细胞粘附和细胞外基质沉积相关的基因组下调。基因本体分析显示，来自有症状的 LVNC 病例的细胞中细胞周期和心脏发育基因上调，这与在三杂合子小鼠中观察到的情况相似。在无症状个体和有症状个体共有的差异表达基因之间观察到统计学上显着的重叠。细胞系与未受影响个体的细胞系进行比较。然而，在诊断为有症状 LVNC 且携带所有 3 种遗传变异的个体的细胞系中，许多关键基因的倍数变化通常更大。为了推断可能与 A119S SNV 导致的 NKX2-5 功能破坏有关的基因失调，Gifford 等人（2019） 使用已发表的 NKX2-5 ChIP 测序数据发现，与其他差异表达中确定的基因集相比，三重杂合儿童期发病个体中表达水平较高的基因明显更接近 NKX2-5 结合事件场景和随机排列的数据。吉福德等人（2019） 得出的结论是，对小鼠心脏和人类 iPSC 衍生的心肌细胞的分析为 NKX2-5 变体作为遗传修饰剂的贡献提供了组织学和分子证据。