脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 2; SCAR2

小脑发育不全，非进行性诺曼型
先天性小脑颗粒细胞发育不全和智力低下
小脑实质疾病 III； CPD3
持续专业发展 III

有证据表明常染色体隐性脊髓小脑共济失调 2（SCAR2）是由染色体 9q34 上的 PMPCA 基因（613036）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

常染色体隐性遗传性脊髓小脑性共济失调 2 是一种神经系统疾病，其特征是儿童早期出现运动发育受损和共济失调步态。其他特征通常包括精细运动技能丧失、构音障碍、眼球震颤、小脑体征以及伴有智力障碍的认知发育迟缓。脑成像显示小脑萎缩。总体而言，该疾病是非进展性或缓慢进展性的，可存活至成年（Jobling 等人的总结，2015）。

▼ 临床特征

Norman（1940）描述了 1 个家庭的 3 名同胞和另一个家庭的 2 名同胞，他们从小就患有小脑性共济失调和精神缺陷。尸检显示小脑颗粒细胞严重损失。一名儿童在婴儿期表现出运动发育迟缓和智力缺陷。其他特征包括小头、白内障、膝跳反射增加和意向性震颤。他20岁时去世。尸检显示小脑明显萎缩，小脑侧叶和蚓部上部完全没有颗粒细胞。存在异位浦肯野细胞和神经胶质增生（Weiner 和 Konigsmark，1971）。

Scherer（1933）描述了 2 名受影响的同胞，Jervis（1950）描述了 3 名受影响的同胞。 Jervis（1954）也在意大利同卵双胞胎姐妹中观察到了这种疾病。

在来自黎巴嫩东北部一个村庄的近亲基督教马龙派家族的许多成员中，Megarbane 等人（1999）描述了遗传性先天性非进行性小脑共济失调。 12 名受影响的成员被认为患有常染色体隐性遗传诺曼型小脑萎缩，也称为原发性颗粒细胞小脑萎缩。黎巴嫩家庭的患者身材矮小，从44岁女性的136厘米到40岁男性的164厘米不等。

乔布林等人（2015）对 Megarbane 等人报告的家庭进行了跟踪调查（1999）。共有 12 名受影响者，年龄从 22 岁到 46 岁不等，步态共济失调。所有人都存在精神运动发育迟缓、言语习得迟缓和智力障碍。其他特征包括构音障碍、辨距障碍和凝视诱发的眼球震颤；脑部影像显示小脑萎缩、第四脑室扩张和大的小脑延髓池。更多变化的特征包括深部腱反射活跃、痉挛、张力减退、肌肉力量轻微下降、扁平足和视觉空间缺陷。乔布林等人（2015）还报告了来自另外 2 个黎巴嫩血统家庭的 4 名患者。这些患者具有相似的共济失调步态，尽管在某些情况下，步态异常出现在正常初始发育后的 11 至 15 个月之间。特征包括躯干和步态共济失调、精细运动技能困难、扫视平滑追踪、辨认困难、轮列运动障碍和震颤。除 1 人外，所有人均患有智力障碍和言语迟缓并伴有构音障碍。第四个家庭是法国血统，有 2 名受影响的兄弟姐妹，其中包括 1 名活着的 58 岁男性，患有步态共济失调、辨认困难、凝视诱发眼球震颤和构音障碍。他的智力发育正常，神经系统状态长期稳定。一位受影响的姐妹去世，享年 29 岁。

乔奎特等人（2016）报道了 2 名法裔加拿大人兄弟患有 SCAR2。存在临床变异性：其中一个在青春期出现步态受损、轮列运动障碍、辨距困难和轻度远端萎缩的症状，而另一个在 5 岁左右出现更严重的症状；弟弟还患有偏侧肌张力障碍和感音神经性听力损失。两人都没有智力障碍，但都有轻微的学习困难。这些患者的疾病进展缓慢。

▼ 遗传

Jobling 等人报道的 SCAR2 在家庭中的遗传模式（2015）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

通过 Megarbane 等人报道的大型近亲黎巴嫩家族的全基因组分析（1999），德拉格等人（2001）发现标记 D9S67 和 D9S312 之间的染色体 9q34-qter 上有一个 12.1-cM 间隔的连锁。

▼ 分子遗传学

来自 3 个不相关的黎巴嫩血统家庭的 16 个人，包括 Megarbane 等人报告的家庭（1999），乔布林等人（2015）鉴定出 PMPCA 基因中的纯合错义突变（A377T; 613036.0001）。通过纯合性作图和候选基因测序发现的突变与家族中的疾病分离；单倍型分析表明存在创始人效应。对受影响患者的蛋白质印迹分析显示突变蛋白水平显着下降（范围为对照值的 25-50%）。患者细胞显示出 FXN（606829）线粒体加工不当的一些证据，伴有 FXN42-210 同工型异常积累和 FXN81-210 同工型水平降低，以及与对照相比线粒体氧化/还原比增加的证据。没有对该变体进行直接功能研究。对 46 名具有相似表型的法国个体的 PMPCA 基因进行直接测序，发现 1 名个体存在复合杂合错义突变（613036.0002 和 613036.0003）。

Choquet 等人是患有 SCAR2 的 2 名法裔加拿大人兄弟（2016）鉴定出 PMPCA 基因中的纯合错义突变（V256M; 613036.0004）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。患者细胞表现出 FXN42-210 同工型的异常积累和 FXN81-210 同工型的水平降低。没有对该变体进行功能研究。

▼ 命名法

一种以前称为 SCAR1 的常染色体隐性脊髓小脑共济失调已被重新分类为伴有轴突神经病变的常染色体隐性遗传脊髓小脑共济失调（SCAN2; 606002）。之前指定为 SCAR5 的一种形式已被重新分类为 Galloway-Mowat 综合征-1（GAMOS1；251300）。

▼ 动物模型

Weiner 和 Konigsmark（1971）指出，大鼠胎儿感染大鼠病毒（Margolis 和 Kilham, 1968）以及胎儿小猫感染泛白细胞减少症病毒（Kilham 和 Margolis, 1966）可导致颗粒细胞发育不全。