神经元表面蛋白 I; NRXN1

HGNC 批准的基因符号：NRXN1

细胞遗传学位置：2p16.3 基因组坐标（GRCh38）：2:49,918,503-51,032,132（来自 NCBI）

▼ 说明

神经元表面蛋白（包括 NRXN1）是细胞表面受体，可结合神经连接蛋白（参见 NLGN1；600568），在中枢神经系统突触处形成 Ca（2+） 依赖性神经连接蛋白/神经连接蛋白复合物。这种跨突触复合体是有效神经传递所必需的，并且参与突触接触的形成（Reissner et al., 2008）。

▼ 克隆与表达

乌什卡廖夫等人（1992） 在克隆 α-蛇毒素突触前受体的过程中鉴定出了神经元表面蛋白。在大鼠脑 cDNA 文库中鉴定出三个神经元表面蛋白基因，分别命名为 NRXN1、NRXN2（600566） 和 NRXN3（600567）。大鼠神经元表面蛋白仅在大脑中以显着水平表达。

伊奇琴科等人（1995） 观察到每个神经元表面蛋白基因有 2 个孤立的启动子，它们产生 2 类 mRNA：较长的 mRNA 编码 α-神经元表面蛋白，较短的 mRNA 编码 β-神经元表面蛋白。因此，产生了 6 种主要的神经元表面蛋白亚型，称为神经元表面蛋白 I-α 至 III-β，其中神经元表面蛋白 I-α 对应于 α-河豚毒素受体的高分子量成分。

乌尔里希等人（1995） 发现 6 种大鼠神经素亚型在神经元中共表达，并且在不同的大脑区域中分布有差异。神经元表面蛋白表现出一种显着的进化保守模式，即广泛的选择性剪接。结果，大脑中神经元表面蛋白的总数可能超过 2,000 个（Ullrich 等，1995）。神经元表面蛋白含有表皮生长因子样序列和与层粘连蛋白 A（LAMA; 150320） 的 G 结构域重复同源的结构域，表明其在细胞间相互作用中发挥作用。

Nagase 等人通过筛选人脑 cDNA 中编码大于 50 kD 的蛋白质（1998） 鉴定了 KIAA0578，一种编码大鼠神经素 I-α 前体的人类同源物的 cDNA。 KIAA0578 cDNA 包含编码至少 1,373 个氨基酸的蛋白质的开放阅读框。通过 SDS-PAGE，作者确定 cDNA 的体外转录/翻译产物的分子量大于 100 kD。 RT-PCR显示KIAA0578在心脏和大脑中表达。克莱德莱因等人（1998） 在含有 CCG 重复序列的大脑 cDNA 集合中鉴定出了人类神经素 I-β cDNA（CCGFB60）。

在一篇评论中，Missler 和 Sudhof（1998） 指出，高度保守的 α-神经元表面蛋白包含一个 N 末端信号肽，后面跟着 3 个整体重复，每个重复由 2 个相似的层粘连蛋白（LAMA1; 150320）/神经元表面蛋白/性激素结合组成球蛋白（SHBG；182205）或 LNS，约 190 个残基的结构域。 LNS 结构域通过 EGF 样序列彼此分开。在 3 组 LNSA-EGF-LNSB 结构域之后，α-神经元表面蛋白s 包含 O-糖基化序列和单个跨膜结构域，后面是保守的、相对较短的 55 个氨基酸的细胞质尾。 β-神经元表面蛋白s 与 α-神经元表面蛋白s 的 C 端一半相同，但缺少 6 个 N 端 LNS 结构域中的 5 个以及所有 3 个 EGF 样序列，这些序列被短的 β-神经元表面蛋白 特异性序列取代。 NRXN3 分泌的剪接变体缺乏与 CASK（300172） 结合的保守胞内序列。除了 α-latrophilin 之外，α-神经元表面蛋白s 的配体还包括 neurexophilins（例如 604639），而 Neuroligins（例如 NLGN2；606479）是 β-神经元表面蛋白s 的配体并介导细胞粘附。 Neuroligins 的 C 末端还与 PSD95 的第三个 PDZ 结构域（DLG4; 602887） 相互作用。这些配体，如神经元表面蛋白，主要或专门在大脑中表达。

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，Tabuchi 和 Sudhof（2002） 确定 NRXN1 基因包含 24 个外显子，跨度 1.1 Mb，并且具有非常大的内含子。外显子 1 大小超过 2 kb，编码第一个 LNS 结构域和 α-神经元表面蛋白s 的第一个 EGF 样重复序列。其他外显子具有平均大小，其余 LNS 结构域被至少 1 个内含子中断，而所有 EGF 样重复均编码在单个外显子中。最后一个外显子也相对较大，编码跨膜区和细胞质尾。 Tabuchi 和 Sudhof（2002） 还描述了许多神经元表面蛋白剪接位点。

罗文等人（2002） 分析了神经元表面蛋白基因结构，并指出 α-神经元表面蛋白的富含 CpG 岛的启动子位于外显子 1 的上游，而同样富含 CpG 的 β-神经元表面蛋白的启动子位于外显子 17 的下游。 NRXN1-α 有 5 个替代剪接位点，但仅使用位点 4 和 5 来生成 NRXN1-β 的变体。 NRXN1 和 NRXN3 中外显子 7 上游高度保守的内含子序列包含神经特异性剪接调节蛋白 NOVA1（602157） 的共有结合位点，NOVA1 是自身免疫性疾病副肿瘤性眼阵挛性肌阵挛性共济失调的靶抗原。罗文等人（2002） 得出结论，总共有 2,208 种可能的 α-神经元表面蛋白 转录本和 42 种可能的 β-神经元表面蛋白 转录本。他们还确定了 NRXN3-α 启动子上游的神经元限制性沉默因子（NRSF；600571）结合位点，该位点在其他 5 个 NRXN 启动子中不存在。

▼ 测绘

通过对辐射混合面板的分析，Nagase 等人（1998） 将 NRXN1 基因对应到 2 号染色体。

Hartz（2008） 根据 NRXN1 序列（GenBank AB011150） 与基因组序列（build 36.1） 的比对，将 NRXN1 基因对应到染色体 2p16.3。

▼ 基因功能

Graf 等人主要使用人类和啮齿动物构造（2004） 发现 NRXN1-β 在共培养的非神经元细胞中表达时，会在共培养的啮齿动物海马神经元中聚集突触后蛋白 gephyrin（GPHN; 603930） 和 PSD95、神经递质受体以及所有 4 种神经连接蛋白。当在细胞中表达或固定在珠子上时，NRXN1-β 的分离 LNS 结构域足以实现这种突触生成活性。 Neuroligin 聚集单独具有突触发生性，但它显示出一些特异性：neuroligins-1、-3（NLGN3; 300336） 和 -4（NLGN4; 300427） 仅与谷氨酸能突触后蛋白相关，但 Neuroligin-2 与谷氨酸能和 GABA 能突触后蛋白均相关蛋白质。

丘比金等人（2005）发现，当在HEK293或COS细胞中表达时，大鼠neuroligin-1的2个表面环中的点突变，在共培养的大鼠海马神经元中消除了neuroligin-1与大鼠Nrxn1-β的结合，并阻止了突触形成。

阿拉克等人（2007）指出，神经调节蛋白的胞外酯酶样结构域以钙依赖性方式与α-和β-神经元表面蛋白相互作用，并且神经调节蛋白中2个位点的剪接强烈调节它们对神经元表面蛋白的亲和力。同样，神经元表面蛋白中广泛的选择性剪接会影响它们与神经连接蛋白的结合。阿拉克等人（2007） 展示了大鼠 Neuroligin-1 的分离晶体结构以及与大鼠 Nrxn1-β 的复合物。 Neuroligin-1 形成二聚体，2 个 Nrxn1-β 单体与 Neuroligin-1 二聚体相对面上的 2 个相同表面结合，形成异四聚体。该复合物包括一个含有钙的大结合界面。 Neuroligin-1 和 Nrxn1-β 中改变结合亲和力的选择性剪接位点位于结合界面附近。

赖斯纳等人（2008） 使用诱变研究检查了神经元表面蛋白/神经肽复合物的相互作用位点。神经元表面蛋白的接触区域轮廓清晰，由围绕钙结合袋的 LNS 结构域的疏水残基组成。改变静电和形状特性的点突变使钙配位保持完整，但完全抑制了神经肽结合。 α-和β-神经元表面蛋白以及神经连接蛋白中的选择性剪接对复合物形成的影响较弱。在神经连接蛋白中，接触区域似乎不太明显，因为更远的天冬氨酸的交换完全消除了与神经连接蛋白的结合，但预测的界面残基的许多突变对结合没有强烈影响。结合假定的界面热点的能量项计算，该研究为神经元和神经连接蛋白的复杂形成及其神经元之间的跨突触信号传导提供了全面的结构基础。

▼ 分子遗传学

常染色体隐性皮特霍普金斯样综合征 2

Zweier 等人在一名患有皮特霍普金斯样综合征 2（PTHSL2; 614325） 的女孩中进行了研究（2009） 鉴定了 NRXN1 基因中 2 个突变的复合杂合性（600565.0001 和 600565.0002）。报告发布时，患者年仅 18 岁。她的生长参数正常，但有严重的智力障碍，2岁时学会行走，并在第一年后出现发育退化。她还患有呼吸过度和自闭症行为。没有出现癫痫发作，脑部 MRI 检查也正常。其他特征包括上肢反射减弱、便秘和轻度面部畸形。

Harrison 等人在 2 名患有严重早发性精神发育迟滞综合征和严重癫痫的姐妹中（2011） 发现染色体 2p16.3 上的复合杂合缺失仅影响 NRXN1 基因（600565.0004 和 600565.0005）。此外，两个女孩在染色体 5q35.1 处都有杂合父系遗传的 742 kb 重复，包括 4 个基因，这被认为是巧合的发现。该表型的特点是婴儿期癫痫发作，随后出现智力低下。两个女孩都患有肌张力减退症，只有其中一个在 5 岁时学会走路。姐姐有过换气过度的症状，妹妹则有屏气的症状。两名女孩的其他特征包括异常的睡眠-觉醒周期、刻板行为、生长不良的胃食管反流、便秘、青春期早发、肺动脉狭窄和脊柱侧弯。姐姐的脑部核磁共振检查结果正常。

易患自闭症和智力迟钝综合症

查希尔等人（2008） 报道了一名患有轻度智力低下、自闭症特征、多处脊椎异常和异常相貌的男孩，他的染色体 2p16.3 发生了 320 kb 亚显微杂合性从头缺失（614332）。该缺失包括编码 NRXN1-α 启动子和外显子 1 至 5 的 NRXN1 基因部分，但 NRXN1-β 启动子及其周围区域完好无损。研究结果表明，NRXN1-α 的正确剂量对于正常神经发育非常重要。尽管孩子有严重的语言障碍、沟通不畅、社交行为不当、倾向于生活在自己的世界、严格遵守常规，但经测试，他并没有达到自闭症谱系障碍的全部标准。

金等人（2008） 将 NRXN1 基因与 2 名不相关的受试者有关，这些受试者表现出自闭症谱系障碍（参见 614332），并与涉及染色体 2p16.3 的平衡染色体异常相关。其中一名受试者的 NRXN1 在内含子 5 内被破坏。父亲在没有自闭症的情况下也有同样的染色体异常，这表明这种破坏并不完全渗透，必须与其他因素相互作用才能产生自闭症。第二个受试者中的断点发生在 2.6 Mb 基因组片段内大约 750 kb 的 NRXN1 5 引物处，该片段不含注释基因。相对于非自闭症对照组，对一组自闭症受试者的 NRXN1 编码序列进行扫描后发现，神经元表面蛋白-1 的氨基酸改变在自闭症患者中并不频繁出现。然而，编码区中的许多罕见序列变异，包括 NRXN1 前导序列和表皮生长因子（EGF） 样结构域的保守残基分别有 2 个错义变化，表明即使 NRXN1 中的细微变化也可能有助于自闭症的易感性。

Schaaf 等人使用微阵列分析（2012） 在 8,051 名因智力障碍、自闭症谱系障碍或癫痫发作而转诊的患者中，有 20 名（0.25%） 发现了 NRXN1 基因的杂合基因内缺失。还确定了另外两例基因内 NRXN1 缺失的病例。删除的大小范围为 17 至 913 kb，删除 2 至 13 个外显子。除同胞外，所有断点均未重复出现。七个个体存在内含子缺失，其意义不确定。 17 名外显子缺失患者表现出多种表型，包括精神运动发育迟缓/智力障碍（93%）、婴儿肌张力低下（59%）、自闭症谱系障碍（56%） 和癫痫发作（53%）。注意力缺陷多动障碍也很常见。先天畸形和畸形特征并不一致。其中 3 个缺失是从头发生的，9 个缺失是从父母那里继承的。遗传了缺失的 9 名父母中，有 8 名（89%） 有学习障碍和/或神经精神疾病史。与 N 端缺失相比，C 端区域的缺失与头部尺寸的增加和癫痫发作的高频率相关。

达贝尔等人（2013） 从提交用于覆盖 NRXN1 基因的基于寡核苷酸芯片的 30,065 个样本的大队列中，鉴定出 34 名先证者的染色体 2p16.3 杂合缺失，涉及 NRXN1 基因的外显子，这些样本因智力障碍、发育迟缓和/或多种先天性异常。 27 名患者的临床特征可用，这些患者具有不同的缺失，大小范围为 40 至 586 kb。绝大多数缺失影响 NRXN1-α 同工型。表型变异性较大，但大多数患者至少有 4 个共同特征：发育迟缓、言语迟缓、行为异常（包括自闭症谱系障碍）以及一定程度的畸形。此外，16%的患者出现癫痫发作，有时观察到心脏和骨骼异常。这些患者的八名父母也携带该缺失，其中一些表现出神经认知缺陷，另一些则正常，表明外显不完全。先证者中2p16.3缺失的频率（0.11%）显着高于对照中观察到的频率（0.02%）（p = 6.08 x 10（-7））。

陈等人（2013） 发现与对照组相比，自闭症谱系障碍和神经发育障碍人群中 NRXN1 区域的缺失更为丰富。受影响个体和对照个体中的缺失都集中在 NRXN1 的 5-素数部分及其直接上游区域。陈等人（2013） 绘制并分析了 32 个缺失的断点。缺失断点显示出频繁的微同源性（68.8%，2-19 bp），表明DNA复制错误和/或微同源性介导的末端连接的主要机制。长末端重复（LTR） 元件、独特的非 B-DNA 结构和 MEME 定义的序列基序显着富集，但 Alu 和 LINE 序列却没有。重要的是，小尺寸反向重复序列（减去自链、减去序列基序和部分互补序列）在 NRXN1 区域删除断点附近明显过多，这表明，尽管它们不会被删除过程打断，但此类反向重复序列可能会被删除。通过部分反向互补链的退火介导单链 DNA 环化并促进 DNA 复制叉停滞和 DNA 复制错误，从而使某个区域容易出现基因组不稳定。

易患精神分裂症 17

Kirov 等人通过阵列比较基因组杂交（CGH） 筛选了 93 名精神分裂症患者（SCZD17；614332） 中的 1 名（2008） 在染色体 2p16.3 上发现了一个杂合的 0.25-Mb 缺失，横跨 NRXN1 基因的启动子和第一个外显子。在 372 名对照者中未发现该缺失，但在受影响的同胞及其未受影响的母亲中也存在该缺失。作者指出，尽管这位母亲没有去精神病院就诊，但她被描述为“古怪且神经质”。治疗她孩子的精神科医生认为她可能具有这种疾病的亚临床特征，例如精神分裂型人格。

Walsh 等人通过对 150 名精神分裂症患者和 268 名对照者进行阵列 CGH 分析（2008） 在一对患有儿童期发病的精神分裂症同卵双胞胎中，发现了染色体 2p16.3 上的一个杂合 115 kb 缺失，破坏了 NRXN1 基因。

Rujescu 等人通过微阵列分析，在 2,977 名欧洲精神分裂症患者和 33,746 名欧洲对照者中筛选 NRXN1、NRXN2 和 NRXN3 基因的拷贝数变异（CNV）（2009） 在 NRXN1 基因中发现了 66 个缺失和 5 个重复：精神分裂症病例中发生了 12 个缺失和 2 个重复（0.47%），而对照组中则有 49 个缺失和 3 个重复（0.15%）。 CNV 遍布整个基因，没有共同的断点，大小从 18 kb 到 420 kb 不等。 NRXN2 或 NRXN3 基因中未发现 CNV。通过将关联分析限制在破坏外显子的 CNV，他们发现了与高比值比的显着关联（p = 0.0027；OR 8.97；0.24% 病例 vs 0.015% 对照）。鲁杰斯库等人（2009） 表明影响外显子的 NRXN1 缺失可能会带来精神分裂症的风险。

Gauthier 等人在一名患有紊乱型精神分裂症的匈牙利女性中进行了研究（2011） 鉴定出 NRXN1 基因中的杂合从头突变（600565.0003）。 COS-7细胞和培养的海马细胞的体外表达研究表明，突变型NRXN1蛋白不在细胞表面表达，而是保留在细胞质中。使用啮齿动物 cDNA 进行的功能研究表明，突变蛋白无法结合突触传递中重要的伙伴，并且在神经元培养测定中没有显示突触发生活性。研究结果与 NRXN1 等位基因的功能丧失和单倍体不足相一致。该患者是从 143 名精神分裂症患者中筛选出 NRXN1、NRXN2 和 NRXN3 基因突变的患者。

▼ 动物模型

α-蜘蛛毒素是一种来自黑寡妇蜘蛛毒液的强效神经元表面蛋白，可与突触前受体结合并导致大量神经递质释放。在大鼠中，已鉴定出 2 个 α-latrotoxin 受体：神经元表面蛋白 I-α（以钙依赖性方式结合毒素）和 CIRL/latrophilin（以不依赖钙的方式结合）。格珀特等人（1998）分离了小鼠神经素I-α基因，发现它含有一个超过1.5 kb的大第一个外显子，延伸到编码区可变剪接的第一个位点。为了评估神经元表面蛋白 I-α 在 α-latrotoxin 作用中的重要性，Geppert 等人（1998） 培育出携带神经元表面蛋白 I-α 基因第一个外显子缺失的小鼠。纯合突变小鼠缺乏神经元表面蛋白 I-α，但神经元表面蛋白 I-β 的水平不受影响。突变小鼠能够存活并具有生育能力，并且在外观上与野生型动物没有区别。观察到的唯一异常是雌性基因敲除小鼠不太能够照顾幼崽，导致更多幼崽死亡，而与幼崽基因型无关。格珀特等人（1998） 发现与野生型小鼠脑膜相比，与突变小鼠脑膜结合的 α-蛇毒素减少了近 50%。在培养的突变小鼠海马神经元中，毒素仍然能够激活神经传递。然而，对突触体谷氨酸释放的测量表明，在钙存在的情况下，α-蛇毒素引发的释放量显着减少。作者得出结论，神经元表面蛋白 I-α 对于 α-latrotoxin 作用并不是必需的，但当钙存在时，它会促进毒素作用。他们认为α-斑马毒素的作用可能是由孤立的平行途径介导的。

Missler 等人使用缺乏 3 个神经元表面蛋白基因中的 1 个或多个的三重 α-神经元表面蛋白基因敲除小鼠（2003）表明α-神经元表面蛋白是正常神经递质释放所必需的，并且α-神经元表面蛋白的缺失会损害突触钙通道的功能。结果表明突触细胞粘附和突触前电压门控钙信号传导之间存在联系，并表明 α-神经元表面蛋白s 通过将钙通道与突触前机制功能性耦合来组织突触前末梢。

通过电生理学研究，埃瑟顿等人（2009） 发现，与对照组相比，Nrxn1 缺失小鼠的海马切片的自发性微型兴奋性突触后电流频率选择性降低，但抑制性突触后电流频率没有变化。这些变化与兴奋性突触强度的降低和诱发突触后电位的输入-输出关系的降低相关。然而，突触后电流的幅度没有变化。在全细胞电压钳研究中也观察到类似的结果。与野生型同窝小鼠相比，Nrxn1缺失小鼠表现出前脉冲抑制受损，表明中枢神经系统感觉运动门控缺陷和回路功能异常，以及梳理行为增加和筑巢受损。然而，突变小鼠表现出正常的社交互动和正常的焦虑样行为、运动活动和空间学习。与对照组相比，运动学习有所增加。这些发现表明，变化专门影响了有组织的行为，而大脑的整体性能并未丧失。

胡等人（2012） 发现线虫 神经元表面蛋白-1 和 Neuroligin（600568） 介导逆行突触信号，抑制神经肌肉接头处的神经递质释放。逆行信号在缺乏肌肉 mRNA 的突变体中被诱导，而在缺乏 NLG1 或 NRX1 的突变体中被阻断。当逆行信号开启时，释放快速且短暂，而当逆行信号被阻断时，释放缓慢且延长。逆行信号通过抑制远离钙进入位点的突触小泡的胞吐作用来调整释放动力学。释放抑制是通过增加突触前水平的 Tomosyn（604586）（一种突触小泡融合抑制剂）介导的。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 皮特霍普金斯样综合征 2
NRXN1、180 KB DEL、EX1-4

Zweier 等人在一名患有皮特霍普金斯样综合征 2（PTHSL2; 614325） 的女孩中进行了研究（2009） 鉴定了 NRXN1 基因中 2 个突变的复合杂合性：180 kb 缺失，导致外显子 1 至 4 缺失，以及外显子 15 中的 2936C-G 颠换，导致 ser979 到 ter（S979X ；600565.0002）替代。报告发布时，患者年仅 18 岁。她的生长参数正常，但有严重的智力障碍，2岁时学会行走，并在第一年后出现发育退化。她还患有呼吸过度和自闭症行为。没有出现癫痫发作，脑部 MRI 检查也正常。其他特征包括上肢反射减弱、便秘和轻度面部畸形，包括宽嘴、斜视和舌头突出流口水。

.0002 皮特霍普金斯样综合征 2
NRXN1、SER979TER

Zweier 等人讨论了 NRXN1 基因中的 ser979-to-ter（S979X） 突变，该突变在 Pitt-Hopkins 样综合征 2（PTHSL2; 614325） 患者的复合杂合状态下发现（2009），参见 600565.0001。

.0003 精神分裂症，易感性，17
NRXN1、4-BP INS、4205ACGG

Gauthier 等人在一名患有 schizophrenia-17（SCZD17; 614332） 的匈牙利女性中进行了研究（2011） 在 NRXN1 基因的外显子 22 中发现了一个杂合的从头 4-bp 插入（4205insACGG），导致移码和过早终止，影响两种主要亚型。预计该突变会导致蛋白质缺乏 C 端跨膜结构域和细胞质结构域。该患者发育正常，后来发展为紊乱型精神分裂症，是从 143 名精神分裂症患者的队列中鉴定出来的。在 285 个对照中未发现该突变。 COS-7细胞和培养的海马细胞的体外表达研究表明，突变型NRXN1蛋白不在细胞表面表达，而是保留在细胞质中。使用啮齿动物 cDNA 进行的功能研究表明，突变蛋白无法结合突触传递中重要的伙伴，并且在神经元培养测定中没有显示突触发生活性。研究结果与 NRXN1 等位基因的单倍体不足一致。

.0004 皮特霍普金斯样综合征 2
NRXN1，79-KB DEL

Harrison 等人在 2 名患有早发性严重精神发育迟滞综合征和严重癫痫的姐妹中（PTHSL2; 614325）（2011） 发现了染色体 2p16.3 上的复合杂合缺失，仅影响 NRXN1 基因。对姐姐的阵列 CGH 分析显示，79 kb 的缺失包含遗传自未患病母亲的外显子 20 和 21，以及 287 kb 的缺失（600565.0005），包含遗传自未患病父亲的 α 启动子和外显子 1 至 5。另一个受影响的姐妹也被发现携带这两种缺失。预计 79 kb 缺失会导致外显子 22 发生移码和过早终止，最有可能导致无义介导的 mRNA 衰减以及 NRXN1 的 α 和 β 亚型缺失。此外，两个女孩在染色体 5q35.1 处都有杂合父系遗传的 742 kb 重复，包括 4 个基因，这被认为是巧合的发现。该表型的特点是婴儿期出现严重癫痫，随后出现严重智力障碍。两个女孩都患有肌张力减退症，只有其中一个在 5 岁时学会走路。姐姐有过换气过度的症状，妹妹则有屏气的症状。两名女孩的其他特征包括异常的睡眠-觉醒周期、刻板行为、生长不良的胃食管反流、便秘、青春期早发、肺动脉狭窄和脊柱侧弯。姐姐的脑部核磁共振检查结果正常。

.0005 皮特霍普金斯样综合征 2
NRXN1，287 KB DEL

Harrison 等人讨论了在患有早发性严重精神发育迟滞综合征和严重癫痫（PTHSL2; 614325） 的姐妹中以复合杂合状态发现的 NRXN1 基因中的 287-kb 缺失（2011），参见 600565.0004。