脊髓小脑共济失调 14； SCA14

有证据表明脊髓小脑性共济失调 14（SCA14）是由染色体 19q13 上 PRKCG 基因（176980）的杂合突变引起的。

有关常染色体显性脊髓小脑共济失调的一般讨论，请参阅 SCA1（164400）。

▼ 临床特征

山下等人（2000）描述了一个患有常染色体显性遗传性脊髓小脑共济失调的 3 代日本家庭。在受影响的成员中，发病较早（27岁或以下）的成员首先表现出间歇性轴性肌阵挛，随后出现共济失调。神经影像学研究显示萎缩仅限于小脑。

范德沃伦堡等人（2003）报道了一个荷兰 6 代大家庭，其中 13 名成员患有常染色体显性脊髓小脑共济失调。平均发病年龄为 40 岁（范围为 21 至 59 岁），步态障碍是最常见的表现特征。其他特征（并非在所有患者中均发现）包括小脑构音障碍、扫视速度减慢、眼部辨距障碍和反射亢进。两名二十多岁发病的患者也患有局灶性任务诱发的肌张力障碍。 3 名受影响成员的脑部 MRI 显示严重的小脑萎缩。

斯蒂万宁等人（2004）报道了一个经遗传分析证实具有SCA14的法国血统家族（176980.0006）。至少有 20 人受影响，跨越 4 代；该研究包括 14 名受影响的成员。发病年龄从儿童期到60岁不等，小脑体征从轻微到严重不等。其他症状包括吞咽困难、眼球震颤、面部肌颤和脚踝振动感减弱。罕见症状包括 2 名患者的手部舞蹈症和头部震颤。 14 名患者中有 9 名存在认知缺陷，主要是记忆力减退和注意力缺陷。

森田等人（2006）报道了一位患有缓慢进展的纯 SCA14 的日本女性，她在 42 岁时开始出现步态困难。到 62 岁时，她仍能行走，伴有轻度共济失调、眼跳追踪、扫视性言语和小脑萎缩，但没有其他异常。没有这种疾病的家族史。突变分析发现 PRKCG 基因（176980.0003）存在杂合突变。

克莱贝等人（2007）报道了一对法国母子携带纯 SCA14，经基因分析证实。儿子在 26 岁时出现共济失调和小脑性构音障碍，尽管他从 18 岁起就报告步态不稳定。这种疾病进展缓慢； 35岁时构音障碍仍然存在，下肢反射轻度增强，无其他异常。他的母亲在50岁时被发现患有构音障碍。两名患者的脑部MRI均显示小脑萎缩。

赛勒等人（2012）报道了一个英国 5 代大家庭，其中 10 人患有常染色体显性遗传的纯小脑性共济失调。症状出现的平均年龄为 37 岁（范围 15 至 68 岁），特征包括小脑性共济失调，主要影响下肢协调和言语。严重程度各不相同；有些患者仅在神经系统检查时才表现出共济失调。该疾病表现出缓慢的症状进展，总体呈良性病程。外显子组测序发现 PRKCG 基因存在杂合突变，证实了 SCA14。

▼ 遗传

SCA14 是一种常染色体显性小脑性共济失调；然而，Asai 等人报道了可能的常染色体隐性遗传（2009）在一个家庭中，先证者是 PRKCG 突变（176980.0009）纯合子，而受影响的祖母是杂合子。

▼ 诊断

赛勒等人（2012）报道了一个患有常染色体显性 SCA 的 5 代英国家庭使用外显子组测序成功诊断出 SCA14，其中 13 个最常见的 SCA 基因的测序未能找到该疾病的遗传原因。这项工作证明了外显子组测序在快速筛查共济失调等异质遗传性疾病方面的实用性。

▼ 测绘

山下等人（2000）在一个 3 代日本家族中进行了系统连锁分析，该家族的基因座或突变与已知的脊髓小脑性共济失调不同。多点分析和单倍型重建最终将这个新的脊髓小脑共济失调基因座（SCA14）追踪到染色体 19q13.4-qter 上 D19S206 和 D19S605 两侧的 10.2-cM 间隔（最大 lod = 4.08，根据年龄依赖性外显率进行校正）。

布尔卡纳克等人（2002）报道了一个具有英国和荷兰血统的 4 代家庭，其中 14 名成员患有常染色体显性遗传型 SCA。十名成员可供研究，平均发病年龄为三十，表现为步态共济失调、辨距困难、构音障碍、眼球运动异常和反射亢进。没有认知障碍、肌阵挛或感觉丧失。连锁分析将该基因座对应到染色体 19q13.4-qter 上的 22-cM 区域（D19S926 处的最大 lod 得分 = 4.72）。

▼ 分子遗传学

Brkanac 等人描述了 SCA14 家族受影响的成员（2002）以及 39 名不相关的共济失调患者中的 2 名患者，这些患者并非由三核苷酸扩增所致，Chen 等人（2003）在 PRKCG 基因中发现了 3 个不同的突变，每个突变都导致 C1 中高度保守的残基（蛋白质的半胱氨酸丰富区域）发生非保守错义突变（176980.0001-176980.0003）。两种突变发生在家族中并与该疾病共分离。

Yamashita 等人首次报道了一个日本家庭的 11 名 SCA14 受影响成员（2000），Yabe 等人（2003）发现了 PRKCG 基因的突变（176980.0005）。此外，一名76岁的无症状专性携带者和一名44岁的无症状家庭成员携带该突变，表明外显率降低。

在一个患有 SCA14 的荷兰大家庭中，van de Warrenburg 等人（2003）发现了与该疾病共分离的 PRKCG 基因突变（G118D; 176980.0004）。两名未受影响的成员也携带该突变。维贝克等人（2005）在另外 8 名荷兰 SCA14 患者中发现了 G118D 突变。单倍型分析表明存在创始人效应。对这 8 名患者和 van de Warrenburg 等人报告的患者进行系谱分析（2003）表明，他们都源自出生于 1722 年的荷兰北布拉班特省的共同祖先。

在 284 例来自法国或德国的常染色体显性小脑性共济失调（ADCA）病例中，Klebe 等人（2005）在来自 6 个法国家庭的 15 名受影响成员的 PRKCG 基因中发现了 6 种不同的突变，其中包括 5 种新突变。结合之前的一项研究（Ste血管非炎性蛋白等人，2004 年），SCA14 占法国 ADCA 家庭的 1.5%（454 个家庭中的 7 个）。

在一个患有 SCA14 的家庭中，Asai 等人（2009）在 PRKCG 基因（176980.0009）的外显子 18 的终止密码子处发现了一个 102 bp 的缺失。先证者发病较早，且为缺失纯合子，而祖母则发病较晚，且缺失为杂合子。父母双方没有血缘关系，也没有症状，但拒绝进行基因检测；他们被认为是义务承运人。