整合素，β-2； ITGB2

白细胞粘附分子 CD18； CD18

此条目中涉及的其他实体：
包含白细胞相关抗原 CD18/11A、CD18/11B、CD18/11C

HGNC 批准的基因符号：ITGB2

细胞遗传学位置：21q22.3 基因组坐标（GRCh38）：21:44,885,953-44,928,815（来自 NCBI）

▼ 说明

白细胞细胞粘附分子属于称为整联蛋白的细胞膜糖蛋白类，是 α-β 异二聚体。 α 亚基的大小从 120 到 180 kD 不等，每个亚基均与 β 亚基（90 到 110 kD）非共价关联。已知的β亚基有8个，α亚基有14个。虽然 α 和 β 亚基理论上可以联合产生 100 多个整合素异二聚体，但多样性受到限制，并且不同的组合与不同的细胞类型相关（Hynes，1992）。

▼ 命名法

β-2 整联蛋白链基因被指定为 ITGB2，白细胞抗原被指定为 CD18。作为异二聚体与 β-2 链单独关联的 3 条 α 整联蛋白链的基因名称分别为 ITGAL（153370）、ITGAM（120980）和 ITGAX（151510），白细胞抗原名称分别为 CD11A、CD11B 和 CD11C。

与白细胞粘附缺陷相关的 3 种整合素分子具有白细胞抗原名称：（1） CD18/CD11A：也称为 LFA-1、Leu CAMa 和整合素 β-2/α-L；（2） CD18/CD11B：也称为CR3、Leu CAMb、Mac-1、Mo1、OKM-1、整合素β-2/α-M；（3） CD18/CD11C：也称为 p150（p150, 95）、Leu CAMc 和整合素 β-2/α-X（Barclay 等，1993）。

▼ 进化

该糖蛋白家族在小鼠和人类中是保守的。

▼ 基因功能

通过定量荧光流式细胞术分析，Taylor 等人（1988）表明唐氏综合症患者的淋巴母细胞中 CD18 的表达增加，这与该基因在 21 号染色体上的位置一致。

比安奇等人（2000）表明 JAB1（604850）与 α-L/β-2 整联蛋白 LFA-1 的 β-2 亚基的细胞质结构域相互作用。他们证明，JAB1 的一部分与 LFA-1 在细胞膜上共定位，并且 LFA-1 接合后 JAB1 的核库增加，同时含有 c-Jun 的 AP1 复合物与其 DNA 共有序列的结合增强位点并增加 AP1 依赖性启动子的反式激活。比安奇等人（2000）表明通过 LFA-1 整合素的信号传导可能通过调节 JAB1 核定位来影响 c-Jun 驱动的转录。这代表了整合素依赖性基因表达调节的新途径。

通过酵母 2-杂交分析和白细胞粘附测定，Ostermann 等人（2002）证明，在静态和生理流动条件下，JAM1（605721）通过其近膜结构域 2，是 LFA-1 整合素的配体，有助于 CD45RO（151460）的 LFA-1 依赖性跨内皮迁移）表达 CXCR4（162643）趋化因子受体和中性粒细胞的阳性记忆 T 细胞。这些相互作用还促进了 LFA-1 介导的 T 细胞停滞。炎性细胞因子激活内皮增强了记忆 T 细胞的迁移。奥斯特曼等人（2002）表明LFA-1与JAM1的异嗜结合和JAM1的同嗜反式相互作用的复杂相互作用可能提供分子“拉链”；用于白细胞轮回。

Lu 和 Cyster（2002）研究了控制边缘区 B 细胞定位的机制。他们证明边缘区 B 细胞表达的整合素 LFA-1 和 α-4-β-1 水平升高（参见 192975 和 135630），并且边缘区 B 细胞与配体 ICAM1（147840）和 VCAM1（192225）结合）。这些配体以淋巴毒素依赖性方式在边缘区内表达。 LFA-1 和 α-4-β-1 的联合抑制导致 B 细胞从边缘区快速且选择性地释放。此外，脂多糖触发的边缘区 B 细胞重新定位涉及整合素介导的粘附的下调。 Lu 和 Cyster（2002）得出结论，他们的研究确定了边缘区 B 细胞定位的关键要求，并确定了整合素在外周淋巴组织区室化中的作用。

在一名具有格兰茨曼血小板无力症（见 173470）和白细胞粘附缺陷 1（LAD1；116920）特征的患者中，McDowall 等人（2003）发现了一种新形式的整合素功能障碍，涉及 ITGB1（135630）、ITGB2 和 ITGB3（173470）。 ITGB2 和ITGB3 是组成型聚类的。尽管所有 3 个整合素均以正常水平在细胞表面表达，并且能够在细胞外刺激后发挥作用，但它们不能通过“由内而外”的方式激活。信号通路。

金等人（2003）通过测量青色荧光蛋白融合和黄色荧光蛋白融合 α-L 和 β-2 之间的荧光共振能量转移，研究了活细胞中整合素 LFA1（α-L，153370；β-2）的细胞质构象变化细胞质结构域。在静息状态下，这些结构域彼此靠近，但在细胞内激活整合素粘附性（由内而外的信号传导）或配体结合（由外而内的信号传导）时经历了显着的空间分离。因此，双向整合素信号传导是通过将细胞外构象变化与 α 和 β 细胞质结构域的解扣和分离耦合来完成的，Kim 等人（2003）指出这是一种跨质膜传输信息的独特机制。

樱桃等人（2004）生成的 T 细胞克隆表达的 RHOH（602037）数量不到野生型量的一半，RHOH 是一种白细胞特异性抑制性 Rho 家族成员。静息细胞表达组成型粘附性 LFA1，并自发结合 ICAM1、ICAM2（146630）和 ICAM3（146631）。重建 RHOH mRNA 水平将粘附表型恢复为相对非粘附的野生型细胞。用 RHOH RNA 干扰处理外周血淋巴细胞改变了非粘附表型。樱桃等人（2004）得出结论，RHOH 是维持淋巴细胞 LFA1 处于非粘附状态所必需的。

拉默曼等人（2008）研究了体内和体外间质白细胞趋化过程中粘附力、收缩力和突出力之间的相互作用。作者从小鼠白细胞中消除了编码整合素异二聚体伙伴 ITGA5（135620）、ITGB1（135630）、ITGB2 和 ITGB7（147559）的基因，并证明功能性整合素不会促进三维环境中的迁移。相反，这些细胞仅通过肌节蛋白网络扩张的力量进行迁移，这促进了前缘的突出流动。仅在通过狭窄间隙时才需要肌球蛋白 II 依赖性收缩，其中后缘的挤压收缩推动刚性核。

▼ 基因结构

韦茨曼等人（1991）确定 ITGB2 基因跨度约为 40 kb，包含 16 个外显子。

▼ 测绘

索马莱宁等人（1985，1986）表明整合素β-2基因位于21号染色体上。所用方法包括小鼠和人淋巴细胞的体细胞杂交、间接免疫荧光和细胞分选。通过体细胞杂交，Akao 等人（1987）证实了染色体分配。通过人鼠 T 细胞融合研究，Marlin 等人（1986）还表明 β 亚基定位于 21 号染色体。Solomon 等人使用 cDNA 探针进行原位杂交（1988）将 ITGB2（CD18）基因定位于 21q22.1-qter。彼得森等人（1991）将 CD18 分配给 21q22.3，并将其相对于 15 个其他基因或 DNA 标记定位在该条带中。

▼ 分子遗传学

已发现白细胞细胞粘附分子 β-2 亚基的突变会导致中性粒细胞功能的常染色体隐性遗传疾病，称为白细胞粘附缺陷。 LAD 的特征是反复细菌感染和缺乏 β-2/α-L（参见 153370）、β-2/α-M（参见 120980）和 β-2/α-X（参见 151510）表达。

Arnaout 等人在患有 LAD 缺陷的患者中（1990）鉴定了 CD18 基因中的复合杂合突变（600065.0001-600065.0002）。

Wardlaw 等人在 2 名 LAD 缺陷患者中（1990）鉴定了 CD18 基因的突变（600065.0003; 600065.0004）。

里维拉-马托斯等人（1995）描述了一名婴儿，其临床症状表明先天性巨结肠是 LAD 的最初表现。染色体研究显示 21 号染色体长臂远端三分之一缺失，流式细胞术研究证实了 CD18 的表达缺陷。由于白细胞增多、伤口愈合不良、频繁感染以及活检标本显示缺乏中性粒细胞，怀疑白细胞粘附缺陷。看来该患者确实患有先天性巨结肠症以及白细胞粘附缺陷。无神经节巨结肠是 21 三体性中常见的发现，并且已经提出了 21q22 上先天性巨结肠症遗传修饰的初步证据（600156）。

▼ 动物模型

威尔逊等人（1993）发现通过小鼠基因靶向产生的 CD18 亚等位性突变，显示出纯合性循环中性粒细胞计数增加、对化学诱导腹膜炎的反应缺陷以及移植排斥延迟。当 Bullard 等人将该突变回交到 PL/J 近交系上时（1996），几乎所有纯合子小鼠都会患上慢性炎症性皮肤病，平均发病年龄为出生后 11 周。该疾病的特征是红斑、脱发以及出现鳞屑和结痂。组织病理学揭示了人类牛皮癣（177900）和其他过度增殖性炎症性皮肤病中发现的一种变化。没有发现细菌或真菌参与该疾病的发病机制，皮下注射地塞米松后皮炎迅速消退。 Bullard 等人的研究结果（1996）值得注意，因为在患有 I 型 LAD 缺陷的人类或牛中没有报道类似的皮肤病，而且当在 C57BL/6 或 129/Sv 背景上研究突变时，这种疾病没有发生在小鼠中。作者通过回交实验表明，除了 CD18 之外，少数基因（可能只有一个）决定了对该疾病的易感性。

巴斯克斯-托雷斯等人（1999）报道沙门氏菌通过表达 CD18 的吞噬细胞从胃肠道转运到血流，并且 CD18 缺陷的小鼠在口服给药后能够抵抗沙门氏菌遗传到肝脏和脾脏。巴斯克斯-托雷斯等人（1999）假设 CD18 依赖的肠外遗传途径可能对于胃肠道病原体全身免疫的发展很重要，因为口服沙门氏菌致病性岛 1（SPI1）缺陷型鼠伤寒沙门氏菌会引发特定的全身 IgG 体液免疫尽管无法刺激特定粘膜 IgA 的产生，但仍会产生反应。

李等人（2003）生成了缺乏 Cd18 的小鼠。在体外，这些小鼠的活化淋巴细胞具有正常的 Th1 和 Th2 细胞因子产生能力。 Cd18 -/- 小鼠比 C57BL/6 小鼠对重大利什曼原虫的攻击具有更强的抵抗力，但它们也对过敏性肺部炎症具有抵抗力，尽管它们产生的 T 细胞依赖性过敏原特异性抗体的量与野生型小鼠相当。作者发现，疾病的产生需要 Th2 细胞（IL4 阳性）归巢至肺部，而这种迁移在 Cd18 -/- 小鼠和接受抗 Cd18 治疗的小鼠中受到损害。李等人（2003）提出整合素阻断可能是一种在不同炎症条件下选择性排除 Th2 细胞的策略。

三浦等人（2005）发现 Cd18 缺失小鼠由于成骨主调节因子 Runx2（600211）的表达减少而具有破骨细胞生成缺陷。 Cd18 缺失小鼠的放射线分析显示骨矿物质密度降低和骨质疏松症的特征。 Cd18 由骨髓基质干细胞表达，正常小鼠的该细胞群中 Cd18 的组成型过度表达可增强骨形成。作者认为 LAD 患者可能容易患骨质疏松症。

▼ 等位基因变异体（15 个选定示例）：

.0001 白细胞粘附缺陷 1
ITGB2、ARG593CYS

阿诺特等人（1990）发现一名白细胞粘附缺陷患者（LAD1; 116920）是 CD18 基因中 2 个突变的复合杂合子：arg593-to-cys 和 lys196-to-thr。这些氨基酸位于 CD18 和可能的其他整合素-β 亚基正常细胞表面表达所必需的区域。阿诺特等人（1990）证明每个突变等位基因都会导致转染的 COS M6 细胞的细胞表面膜上的 CD18 表达受损。

.0002 白细胞粘附缺陷 1
ITGB2、LYS196THR

Arnaout 等人讨论了在白细胞粘附缺陷（LAD1; 116920）患者中以复合杂合状态发现的 CD18 基因中的 lys196 至 thr（K196T）突变（1990），参见 600065.0001。

.0003 白细胞粘附缺陷 1
ITGB2、LEU149PRO

在一名患有中度严重白细胞粘附缺陷（LAD1；116920）的患者（患者 14）中，Wardlaw 等人（1990）证明了 CD18 基因中 T 到 C 的转变，导致脯氨酸取代亮氨酸 149。在哺乳动物表达系统中，将含有该突变的 β 亚基 cDNA 与 LFA-1 的野生型 α 亚基共转染，导致 LFA-1 不表达。突变β亚基的正常寿命和先前在患者细胞生物合成过程中缺乏α/β复合物形成的证据表明与α亚基相关的缺陷。该 β 亚基突变功能表达的丧失表明它位于与 α 亚基关联的关键位点（在 MIM10 中，该突变被错误地列为 pro149-to-leu。野生型残基是 leu（Bairoch, 1994）。）

.0004 白细胞粘附缺陷 1
ITGB2、GLY169ARG

在患有严重白细胞粘附缺陷（LAD1; 116920）的患者（患者 2）中，Wardlaw 等人（1990）证明了 CD18 基因中的 G 到 A 的转变，导致 β 亚基的氨基酸 169 处甘氨酸到精氨酸的变化。与 leu149-to-pro 突变的情况一样，突变 β 亚基和正常 α 亚基之间的关联似乎受到干扰。

.0005 白细胞粘附缺陷 1
ITGB2，起始突变

斯莱格等人（1989）在患有中度严重白细胞粘附缺陷的患者（LAD1; 116920）中发现 CD18 基因的起始密码子中存在 ATG 至 AAG 的改变。事实上，病人是一个基因复合体；在患者和父亲身上发现了特殊的突变。

.0006 白细胞粘附缺陷 1
ITGB2、ARG586TRP 和 12-BP INS

Arnaout 等人之前报道过一名患有部分白细胞粘附缺陷（LAD1；116920）的患者（1984），纳尔逊等人（1992）证明了CD18基因中有2个突变等位基因。来自母亲的等位基因包含 2 个突变：12 bp 插入导致在脯氨酸 247 和谷氨酸 248 之间框内添加 4 个氨基酸（pro-ser-ser-gln），以及 1756C-T 核苷酸转变导致 CD18 蛋白中的 arg586 替换为 trp。 12 bp 插入是由内含子 3-prime 末端的单个 C 到 A 颠换引起的，产生异常剪接受体位点。共转染正常α链基因（CD11B）和母亲双突变等位基因的COS细胞表面不表达CD18；当用 arg586-to-trp 突变基因转染时，表达量为正常值的 22%。另一个等位基因在亲本中均不存在，包含 1052A-G 转换，导致 asn351 到 Ser（N351S；600065.0008）替换。

.0007 移至 600065.0006

.0008 白细胞粘附缺陷 1
ITGB2、ASN351SER

讨论 CD18 基因中的 1052A-G 转变，导致丝氨酸取代天冬酰胺-351（N351S），Nelson 等人在白细胞粘附缺陷-1（LAD1; 116920）患者的复合杂合状态中发现了天冬酰胺-351（N351S）等人（1992），参见 600065.0006。

.0009 白细胞粘附缺陷 1
ITGB2、PRO178LEU

Back 等人在患有严重白细胞粘附缺陷（LAD1；116920）的儿童中（1992）在 CD18 基因中发现了复合杂合突变。一个等位基因在第 606 位核苷酸处发生 C-T 转换，导致第 178 位氨基酸被亮氨酸取代。这一变化发生在整合素 β 亚基中高度保守的区域，并且先前已在 LAD 中发现了缺陷。。另一个等位基因在编码部分胞外结构域的 cDNA 中存在 220 bp 的缺失，导致移码和提前终止密码子。删除的区域对应于 ITGB2（CD18）基因的外显子 13。 Bowen 等人之前曾报道过该患者（1982）和比蒂等人（1984）。

.0010 白细胞粘附缺陷 1
ITGB2、ASP128ASN

在患有白细胞粘附缺陷（LAD1；116920）的患者中，Matsuura 等人（1992）在 CD18 基因的核苷酸 454 处发现了 G 到 A 的转变，这导致了 asp128 到 asn 的取代。 asp128残基位于对β亚基与α亚基结合至关重要的区域，并且在整联蛋白β亚基中严格保守。

.0011 白细胞粘附缺陷 1
ITGB2、IVSDS、G-A、+1

在患有白细胞粘附缺陷（LAD1；116920）的患者中，Matsuura 等人（1992）在 CD18 基因中 1.2-kb 内含子的剪接供体位点的第一个核苷酸处鉴定出 G 到 A 的取代。

.0012 白细胞粘附缺陷 1
ITGB2、GLY284SER

Bowen 等人报道了一名 18 岁女孩的情况（1982）患有中度严重的白细胞粘附缺陷-1（LAD1; 116920），Back 等人（1993）在 CD18 基因中发现了一个单碱基替换，导致甘氨酸 284 替换为丝氨酸。这种变化发生在细胞外结构域的一个高度保守的区域，其中已鉴定出其他几个突变。

.0013 白细胞粘附缺陷 1
ITGB2、SER138PRO

霍格等人（1999）描述了一名患者，其临床特征与明显严重的白细胞粘附缺陷表型（LAD1; 116920）相一致，发现其 β-2 整合素 LFA-1 和 Mac-1 的表达量为正常水平的 40% 至 60%。这种表达水平应该足以维持正常的整合素功能，但患者中性粒细胞上的 Mac-1 和 T 细胞上的 LFA-1 均未能结合纤维蛋白原和细胞间粘附分子 1（ICAM1; 147840）等配体，或在粘附诱导刺激后显示 β-2 整合素激活表位。出乎意料的是，二价阳离子治疗诱导患者的T细胞与ICAM2（146630）和ICAM3（146631）结合。患者 2 个 CD18 等位基因的测序揭示了 2 个错义突变 S138P 和 G273R（600065.0014）的复合杂合性。两种突变均位于 β-2 亚基保守结构域中，其中 S138P 是金属离子依赖性粘附位点（MIDAS）基序中推定的二价阳离子配位残基。用α亚基转染K562细胞后，突变的S138Pβ亚基共表达，但不支持功能，而G273R突变体则不表达。因此，尽管细胞表面表达水平足够，但患者表现出β-2整合素无法发挥作用。

Hogg 等人研究了这位 15 岁患者（1999）首次出现时，婴儿患有严重且反复的皮肤感染，需要长期静脉注射抗生素治疗和手术切除坏死组织。尽管注意口腔卫生，患者仍患有严重的牙周炎和牙龈炎。中耳炎和胸部感染也是一致的特征。从感染地点分离出的生物体包括金黄色葡萄球菌、假单胞菌和链球菌。中性粒细胞计数持续升高，感染时达到正常值10倍以上的峰值。患者中性粒细胞的吞噬能力低于健康成人对照的 25%。另一方面，呼吸爆发正常或略有增强，表皮葡萄球菌的细胞内杀伤力在正常范围内。因此，尽管生物体的摄取有缺陷，但吞噬细胞处理细菌的细胞内过程却显得正常。

.0014 白细胞粘附缺陷 1
ITGB2、GLY273ARG

Hogg 等人讨论了 ITGB2 基因中 gly273 至 arg（G273R）的取代，该基因在白细胞粘附缺陷 1（LAD1；116920）患者的复合杂合状态下被发现（1999），参见 600065.0013。

.0015 白细胞粘附缺陷 1
ITGB2、IVS4AS、169-BP DEL、-37

Allende 等人通过研究来自患有严重白细胞粘附缺陷的患者（LAD1; 116920）的疱疹病毒 saimiri 转化的 T 细胞系（2000）在 ITGB2 基因中发现了一个 169 bp 的基因组缺失（从内含子 4 的 -37 到外显子 5 的 +132），该缺失消除了内含子 4 受体剪接位点，导致外显子 5 完全跳跃。基因组缺失导致171 bp 的框内 mRNA 缺失（核苷酸 329 至 500）导致细胞表面和细胞质 CD18 表达缺失。功能分析显示 CD2 通路中存在严重的选择性 T 细胞激活损伤，但 CD3 通路中没有。这名男性患者的父亲身份不明，也没有 LAD 家族史，他在 7 个月和 10 个月大时接受了不成功的骨髓移植，并于 12 个月大时死亡。