先天性肌病 6 伴有眼肌麻痹； CMYP6

近端肌病，伴有眼肌麻痹； MYPOP
伴有先天性关节挛缩、眼肌麻痹和边缘空泡的肌病
包涵体肌病 3，常染色体显性，前； IBM3，前

有证据表明先天性 6 型眼肌麻痹（CMYP6）是由编码肌球蛋白重链 IIa（MYHC2A 或 MYH2；160740）的基因中的杂合、复合杂合或纯合突变引起的）位于染色体 17p13 上。

▼ 说明

伴有眼肌麻痹的先天性肌病 6（CMYP6）是一种相对较轻的肌肉疾病，其特征是在儿童时期出现症状。该疾病要么缓慢进展，要么非进展，受影响的个体仍能行走，尽管严重程度各异。 CMYP6可表现常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传；两种形式的表型相似（Lossos 等人，2005 年和 Tajsharghi 等人，2014 年总结）。

有关先天性肌病遗传异质性的讨论，请参阅 CMYP1A（117000）。

▼ 临床特征

常染色体显性遗传

达林等人（1998）描述了一个多代瑞典家庭患有一种明显为常染色体显性遗传的新型肌病。典型的临床特征是先天性关节挛缩（在儿童早期恢复正常）、眼外肌麻痹和近端肌无力。肌肉萎缩在胸肌和股四头肌中最为明显。儿童时期的临床病程是非进行性的，但大多数成年人从 30 岁到 50 岁开始出现肌肉功能恶化。儿童时期骨骼肌的主要组织病理学变化是肌丝的局灶性紊乱。在进行性肌无力的成人中，肌肉活检显示营养不良的变化和带有 15 至 21 nm 细丝的细胞质和核内包涵体的边缘空泡。这些发现表明，这种肌病应归类为遗传性 IBM 的一种变体。在 Darin 等人报告的受影响的家庭成员中（1998），马丁森等人（2000）鉴定了 MYH2 基因中的杂合错义突变（E706K; 160740.0001）。

达米科等人（2013）报道了一名 12 岁的意大利女孩患有与外部眼肌麻痹相关的先天性肌病。她出生后不久就出现严重的呼吸窘迫，需要通气、肌张力低下、肌病，伴有上睑下垂、眼肌麻痹和吞咽困难。她没有关节挛缩，2岁时学会走路；吞咽问题得到解决。 12 岁时，她患有肌病，伴有眼肌麻痹、上颚弓形、摇摇晃晃/踩踏步态和轻度脊柱侧凸。该疾病被认为是非进行性的。肌肉活检显示 2 型纤维罕见且营养不良，1 型纤维占主导地位；未注明夹杂物。遗传分析发现 MYH2 基因中存在从头杂合错义突变（L1870P；160740.0002）。

常染色体隐性遗传

洛索斯等人（2005）报道了来自同一近亲社区的 8 个阿拉伯家庭的 16 名患者患有与外眼肌麻痹相关的早发性肌病。所有患者均报告正常的早期精神运动发育，但在儿童期或年轻时出现模糊症状。特征包括眼球运动受限、闭眼无力但无上睑下垂，以及轻度近端肢带肌无力也影响面部和颈部屈肌。大多数患者不愿意进行剧烈的体力活动。眼外运动在水平和垂直平面上表现出可变的范围限制，在向上凝视时总是最大的。这种疾病进展缓慢，老年人受影响更大。患者有肌病面容、鼻音和高腭弓。其他更多变化的特征包括翼状肩胛、脊柱侧凸和内在的手部肌肉无力。肌肉活检主要显示1型纤维占优势；一些活检显示，一些患者的纤维尺寸略有变化，内部细胞核增加，氧化酶活性呈核心状丧失。未观察到坏死、边缘空泡和参差不齐的红色纤维；未提及内含物。 Lossos 等人在来自 8 个阿拉伯家庭的 16 名患者（Lossos 等人，2005）和来自同一高度近亲结婚社区的 6 名患有常染色体隐性遗传 CMYP6 的患者中（2013）鉴定了 MYH2 基因中的纯合截短突变（160740.0007）。

塔吉沙尔吉等人（2010）报道了来自3个无关家族的5名患者，经遗传分析证实患有常染色体隐性遗传CMYP6（160740.0003-160740.0006）。患者早期出现轻度全身肌无力，包括面部无力和眼外肌麻痹。症状很少或没有进展，总体病程是良性的。每个家族 1 名患者的肌肉活检显示肌病变化，包括纤维大小、内部细胞核的变异以及结缔组织和脂肪组织的增加；任何活检中均未发现夹杂物。 2 名患者的活检显示 1 型纤维均匀性。 2 例患者的影像学检查显示，下肢半腱肌、股薄肌、股外侧肌和内侧腓肠肌主要受累。

塔吉沙尔吉等人（2014）报道了来自5个家庭的7名患有常染色体隐性遗传性近端肌病和眼肌麻痹的患者。在报告发布时，除 1 名患者外，所有患者均为成年人。常见特征包括非常缓慢进展的眼肌麻痹，通常没有上睑下垂；影响四肢、手臂和颈部的近端肌肉无力；和轻度远端肌肉无力。所有患者均在儿童时期出现症状，尽管有些患者在成年后首次出现症状。所有人都是流动的，有些人年轻时就参加过体育运动。骨骼肌活检显示 1 型纤维均匀性、纤维大小、内部细胞核的变化，以及小的 2A 型纤维或缺乏肌球蛋白 IIa 的免疫染色。患者的父母均未受到影响。遗传分析鉴定了 MYH2 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 160740.0008 和 160740.0009）。

▼ 遗传

Darin 等报道先天性关节挛缩肌病的家族遗传模式（1998）与常染色体显性遗传一致。

Lossos 等人报道的 CMYP6 在家庭中的遗传模式（2005）和 Tajsharghi 等人（2014）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

马丁森等人（1999）对 Darin 等人报道的亲属进行了全基因组扫描（1998）并在 17p 上展示了与标记的联系。通过连锁研究鉴定的细胞遗传学定位侧翼标记的位置表明疾病位点IBM3位于17p13.1区域。辐射杂交分析表明，IBM3 基因座位于 2 Mb 染色体区域，并且由至少 6 个基因组成的肌球蛋白重链基因簇共定位于该区域。

Lossos 等人通过对 8 个患有先天性眼肌麻痹的阿拉伯家族进行全基因组连锁分析（2005）发现标记 D17S1812 和 D17S947 之间与染色体 17p13.1-p12 上的 12-cM 区域存在显着连锁（最大 2 点 lod 得分为 3.74）。

▼ 分子遗传学

杂合突变

马丁森等人（2000）报道了 Darin 等人报道的家族肌肉活检的形态学分析（1998）指出 2A 型纤维经常出现异常，而其他纤维类型则显得正常。这一观察促使他们研究 MYHC2A 基因，因为 MYHC2A 是 2A 型纤维中的主要亚型。该基因的完整基因组序列是通过使用“计算机”推导出来的。策略，并对患者和对照组的基因进行完整的突变扫描。马丁森等人（2000）在 MYH2 基因（E706K; 160740.0001）中发现了一个杂合错义突变，该突变位于运动结构域的高度保守区域，即所谓的 SH1 螺旋区域。通过构象变化，该区域将核苷酸结合位点的活性传递到颈部区域，从而导致杠杆臂摆动。作者得出的结论是，该区域的突变可能会导致肌球蛋白功能失调，与家族中的疾病相一致。

DAmico 等人在一名患有非进行性先天性肌病和眼肌麻痹的意大利女孩中（2013）鉴定了 MYH2 基因中的杂合从头错义突变（L1870P; 160740.0002）。没有对该变体进行功能研究。

复合杂合和纯合突变

Tajsharghi 等人在来自 3 个不相关家庭的 5 名患有 CMYP6 的患者中（2010）鉴定了 MYH2 基因中的复合杂合截短突变（160740.0003-160740.0006）。患者骨骼肌的蛋白质印迹分析显示完全缺乏快速 2A 型肌纤维。所有父母在临床上均未受到影响，这表明 MYH2 表达完全丧失的半合子不会导致疾病。塔吉沙尔吉等人（2010）考虑到 MYH2 的完全丧失，评论了异常温和的表型。

Lossos 等人在来自 8 个阿拉伯家庭的 16 名患者（Lossos 等人，2005）和来自同一高度近亲结婚社区的 6 名患有常染色体隐性遗传 CMYP6 的患者中（2013）鉴定了 MYH2 基因中的纯合截短突变（160740.0007）。骨骼肌活检显示没有 MYH2 转录物或蛋白质，这与功能完全丧失一致。

Tajsharghi 等人在来自 5 个患有常染色体隐性遗传 CMYP6 家族的 7 名患者中（2014）鉴定了MYH2基因中的纯合或复合杂合突变（参见，例如，160740.0008和160740.0009）。 3个家系的5例患者为错义突变纯合子，1例为错义和截短突变复合杂合子，1例为截短突变纯合子。患者之间的表型没有显着差异。尽管 Tajsharghi 等人表示，患者的父母均未受到影响（2014）指出，父母可能在肌肉活检中有亚临床发现。尚未进行变体的功能研究，但 Tajsharghi 等人（2014）指出，其他 MYH 基因（例如 MYH3, 160720 和 MYH7, 160760）的旁系同源突变已在其他肌肉疾病患者中被发现。