碳酸酐酶 II； CA2

CA II
碳酸酐酶B
碳酸酐酶 C，前

HGNC 批准的基因符号：CA2

细胞遗传学位置：8q21.2 基因组坐标（GRCh38）：8:85,464,007-85,481,493（来自 NCBI）

▼ 说明

碳酸酐酶（CA） 是锌金属酶家族。有关 CA 系列的背景信息，请参阅 114800。

▼ 基因结构

Venta 等人使用 Southern 印迹分析和限制性内切核酸酶（1991）确定CA2基因由7个外显子组成。

▼ 测绘

Venta 等人使用小鼠 CA II cDNA 杂交探针与一组小鼠-人细胞杂交体（1983） 将 CA2 基因分配给人类 8 号染色体。通过原位杂交，Nakai 等人（1987） 将 CA2 定位到 8q22。通过脉冲场梯度凝胶电泳，Venta 等人（1987） 表明 CA1（114800） 和 CA2 基因相距至少 27 kb，其中 CA1 位于 CA2 的上游。

▼ 基因功能

骨吸收期间，破骨细胞中碳酸酐酶 II 高水平表达。 Laitala 和 Vaananen（1994） 在 2 个体外培养系统中证明，反义 RNA 和 DNA 阻断 CA II 的表达并导致骨吸收减少。在脉络丛中，碳酸酐酶 II 支持碳酸氢根离子、钠离子和水从血液转运至脑脊液。

▼ 分子遗传学

Moore 等人描述了碳酸酐酶 II（以前称为碳酸酐酶 C，后来称为碳酸酐酶 B）的电泳变体（1971）在美国黑人中。碳酸酐酶 II 的几种变体已在人类中得到表征。塔西安等人（1968） 在猴子中发现了 CA II 变异。

Roychoudhury 和 Nei（1988） 将等位基因变异的基因频率数据制成表格。

文塔等人。 Vainsel 等人（1990, 1991） 对来自比利时近亲家庭的患有骨硬化症和肾小管酸中毒的患者的 CA2 基因进行了测序（OPTB3; 259730），首次由 Vainsel 等人描述（1972），并鉴定了错义突变的纯合性（H107Y；611492.0004）。

罗斯等人（1992） 分析了美国家庭 3 个患病姐妹的 CA2 基因，其中 CA2 缺乏与临床综合征的关联首先由 Sly 等人认识到（1972） 并鉴定了母系遗传的 H107Y 突变和父系遗传的剪接位点突变的复合杂合性（611492.0005）。罗斯等人（1992） 表明，在细菌表达研究中证明的 H107Y 突变酶的残余活性可能解释了该家族受影响成员没有智力迟钝和相对轻微的表型。

胡等人（1992）指出，在报告的 39 例碳酸酐酶缺乏综合征病例中，72% 的患者来自北非和中东国家，其中大多数（如果不是全部）都是阿拉伯血统。他们发现，6 个不相关的阿拉伯亲属的成员中，有 5 个是纯合的，1 个是杂合的，有一个新的剪接位点突变（611492.0006），他们将其命名为“阿拉伯突变”。

Aramaki 等人之前报道过一名 23 岁的日本女性（1993）（谱系 A 的“患者 1”） 患有碳酸酐酶 II 缺乏症和骨硬化症、肾小管性酸中毒、对称性脑钙化和智力迟钝，Soda 等人（1995） 在 CA2 基因中发现了一个无义突变（Y40X; 611492.0007）。

苏打等人（1996） 在 Aramaki 等人之前描述的 2 名不相关的日本患者中发现了 H107Y 突变（1993），双亲都是近亲所生，患有骨硬化症和肾小管性酸中毒，以及严重的智力低下。作者表示，日本患者中 H107Y 突变更严重的表达（包括智力迟钝）的基础尚不清楚。

▼ 动物模型

刘易斯等人（1988） 使用诱导诱变产生了 CA II 缺失小鼠品系，该小鼠表现出生长迟缓和肾小管酸中毒。在 gln154 处发现了一个点突变，导致翻译过早终止。布雷楚等人（1991） 发现这些 CA II 缺陷小鼠的肾脏缺陷包括在酸负荷攻击后无法酸化尿液。

赖等人（1998） 使用 C57BL/6J Car-2 CA II 缺失小鼠进行基因治疗试验。他们报道，使用巨细胞病毒（CMV）启动子/增强子作为表达框驱动人CA2 cDNA，将与CA II嵌合基因复合的阳离子脂质体逆行注射到CA II缺陷小鼠的肾盂中，导致CA表达二在肾。 CA2 基因及其相应 mRNA 的水平在治疗后第 3 天达到最高，此后逐渐下降，但到 1 个月时仍可检测到。经过基因治疗，缺陷小鼠在口服氯化铵后恢复了酸化尿液的能力。基因治疗后3周，酸化尿液的能力得以维持，并最终在6周时丧失。

卡默等人（1995） 研究了碳酸酐酶 II（Car-2n） 缺陷的突变小鼠，发现它们具有正常的致密髓磷脂。然而，在Car2和髓磷脂碱性蛋白部分缺乏的双突变小鼠中，他们在双突变体中发现了异常的髓磷脂，但在单突变体中却没有发现异常。这表明碳酸酐酶 II 在压缩髓磷脂膜中发挥作用。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 碳酸酐酶 II 变体
CA2、ASN252ASP

Lin 和 Deutsch（1972） 发现了一种变体形式，其中第 252 位残基处的天冬酰胺被天冬氨酸取代，推测代表第 819 位核苷酸处的 A 被 G 取代。

.0002 碳酸酐酶 II 变体
CA2、LYS17GLU

琼斯等人（1982）描述了一种在残基 17 处用谷氨酸取代赖氨酸的变体，推测代表在核苷酸 117 处用 G 取代 A。

.0003 碳酸酐酶 II 变体
CA2、PRO237HIS

Jones 和 Shaw（1983） 描述了一种在氨基酸 237 处用组氨酸取代脯氨酸的变体，推测代表在核苷酸 771 处用 A 取代 C。

.0004 骨质疏松症，常染色体隐性遗传 3
CA2、HIS107TYR

Vainsel 等人首次描述了来自比利时近亲家庭的患有骨石症和肾小管酸中毒的患者（OPTB3; 259730）（1972），文塔等人（1990, 1991） 鉴定了 CA2 基因外显子 3 中 C-T 转换的纯合性，导致密码子 107（H107Y） 处高度保守的组氨酸被酪氨酸取代。

罗斯等人（1992） 分析了美国家庭碳酸酐酶 II 缺乏的分子基础，其中 CA2 缺乏与临床综合征（OPTB3） 的关联首先由 Sly 等人认识到（1972）。发现这 3 个受影响的姐妹是 CA2 基因突变的复合杂合子：一个等位基因上的母系遗传的 H107Y 突变，以及内含子 5（611492.0005） 3 端的 A-G 剪接受体二核苷酸中的父系遗传的 G-C 颠换。在另一个等位基因上。罗斯等人（1992） 表明，在细菌表达研究中证明的 H107Y 突变酶的残余活性可能解释了该家族受影响成员没有智力迟钝和相对轻微的表型。

苏打等人（1996） 在 Aramaki 等人之前描述的 2 名不相关的日本患者中发现了 H107Y 突变（1993），双亲都是近亲所生，患有骨硬化症和肾小管性酸中毒，以及严重的智力低下。 Venta 等人报告的比利时患者并未出现精神发育迟滞（1991）或罗斯等人描述的美国姐妹（1992）。苏打等人（1996） 认为，带有 H107Y 突变的少量残余 CA II 活性可能并不总能让患者摆脱智力低下。

.0005 骨质疏松症，常染色体隐性遗传 3
CA2、IVS5AS、G-C、-1

Roth 等人讨论了 CA2 基因中的剪接位点突变（IVS5-1G-C），该突变在患有常染色体隐性遗传性骨石症 3（OPTB3；259730） 的 3 名姐妹中以复合杂合状态发现（1992），参见 611492.0004。

.0006 骨质疏松症，常染色体隐性遗传 3
CA2、IVS2DS、G-A、+1

胡等人（1992）指出，在报告的 39 例碳酸酐酶缺乏综合征病例中（259730），72%的患者来自北非和中东国家，其中大多数（如果不是全部）都是阿拉伯血统。他们表明，6 个不相关的阿拉伯亲属的成员在 5 例中是纯合的，在 1 例中是杂合的，因为在内含子 2 的 5 素末端有一个新的剪接点。这被称为“阿拉伯突变”。它引入了一个新的 Sau3A1 限制位点，可用于基于 PCR 的诊断、携带者检测和产前诊断。阿拉伯突变患者的临床病程与美国和比利时 H107Y 突变患者的临床病程不同，其存在的精神发育迟滞和骨骼骨折的发生率相对较低（611492.0004）。

.0007 骨质疏松症，常染色体隐性遗传 3
CA2、TYR40TER

Aramaki 等人之前报道过一名 23 岁的日本女性（1993）（谱系 A 的“患者 1”） 患有碳酸酐酶 II 缺乏症和骨石症、肾小管性酸中毒、对称性脑钙化和智力迟钝（259730），Soda 等人（1995） 在 CA2 基因的外显子 2 中发现了由 TAT 到 TAG 颠换产生的 Y40X 突变。

.0008 骨质疏松症，常染色体隐性遗传 3
CA2、1-BP DEL、207C

Borthwick 等人在土耳其近亲家庭的 2 名患有骨石症和肾小管酸中毒（259730） 的同胞中（2003） 鉴定了密码子 207 中单个胞嘧啶缺失的纯合性，导致下游 15 个氨基酸过早终止密码子。两个未受影响的亲本都是突变杂合子，并且仅具有中等的 CA2 活性。