硫胺代谢功能障碍综合征 5（发作性脑病型）； THMD5
硫胺素焦磷酸激酶缺乏所致的发作性脑病
有证据表明硫胺素代谢功能障碍综合征 5（THMD5）（也称为硫胺素焦磷酸激酶缺乏症引起的阵发性脑病）是由 TPK1 基因中的纯合或复合杂合突变引起的（606370） ） 位于染色体 7q35 上。
▼ 说明
硫胺素代谢功能障碍综合征 5（THMD5） 是一种由于硫胺素代谢先天性缺陷导致的常染色体隐性代谢疾病。表型差异很大，但一般来说，受影响的个体在儿童早期就出现与血清和脑脊液乳酸增加相关的急性脑病发作。这些发作导致进行性神经功能障碍，表现为步态障碍、共济失调、肌张力障碍和痉挛，在某些情况下可能导致行走能力丧失。认知功能通常得以保留，但有报道称其发育轻度延迟。这些发作通常与感染和代谢失代偿有关。一些患者可能会恢复一些神经功能缺损（Mayr 等，2011）。
有关硫胺素代谢功能障碍所致疾病遗传异质性的讨论，请参阅 THMD1（249270）。
▼ 临床特征
迈尔等人（2011） 报道了来自 3 个不相关家庭的 5 名个体具有硫胺素焦磷酸激酶缺乏症的不同表现。与其他患者相比，两姐妹的表型最严重。姐姐从一岁起就表现出发育迟缓，并在 15 个月大时因感染引起的脑病发作后失去了行走能力。在此期间，她的血清和脑脊液乳酸增加。她在 3 岁时再次开始行走，但仍表现出肌肉张力减退和精神运动发育迟缓。她又因病毒感染引发了两次脑病和乳酸性酸中毒危机，并在最后一次危机中死亡，享年8.5岁。她的姐姐发育正常，直到 18 个月大时，她出现了反复发作的脑病，伴有脑脊液乳酸轻度升高，导致步态和躯干共济失调、肌张力障碍，并最终丧失行走能力。她因病毒感染去世，年仅 3.5 岁。两个女孩的尿α-酮戊二酸均出现间歇性升高。第二个家庭包括一对伊拉克近亲兄弟姐妹。两人在生命的前 3 年都表现出正常发育，但从 4 岁时开始出现进行性痉挛、肌张力障碍，最终丧失步态。女孩失去了说话的能力，出现癫痫发作，并在 11 岁时只能坐在轮椅上；然而，认知却完好无损。脑部 MRI 显示大脑整体萎缩，苍白球信号强度增加，MR 波谱显示基底神经节出现乳酸峰。尿液有机酸显示α-酮戊二酸和3-羟基异戊酸升高。她还患有轻度左心室肥大。她的弟弟患有进行性肌张力障碍、行走困难和轻度小头畸形，但他在 7 岁时认知能力发育良好，脑部 MRI 正常。来自第三个家庭的指标患者的表型最温和。从2岁开始，他曾多次出现头晕、眼花以及间歇性步态共济失调，但所有发作均显示出自发缓解。 10.5 岁时，他出现严重且持续时间较长的脑病，伴有言语丧失、头痛、癫痫发作和足底伸肌反应，进而发展为构音障碍、意向性震颤、精神错乱、阵发性共济失调和眼球震颤，并导致昏迷。血清和脑脊液乳酸增加，MRI 显示小脑白质变化，延髓皮质脊髓束信号强度增加，脑桥背侧信号强度略有增加。这次发作之后，临床症状在接下来的几个月里缓慢消退。 17岁时，他的智力发育正常，上高中；唯一残留的症状是发声困难和软腭轻度麻痹。
埃肯韦勒等人（2021） 描述了一名患者在 11 个月大时突然出现烦躁和平衡障碍。 8 个月后，她因呼吸道感染出现第二次急性发作，特点是肌张力障碍和吞咽困难。脑部 MRI 光谱显示后壳核和齿状核呈对称 T2 高信号，基底神经节呈乳酸峰。她开始接受生物素和硫胺素治疗，没有再出现急性发作。
李等人（2020） 报道了一名 8 个月大时开始复发性脑病的患者。 2 岁零 1 个月时，她患有中度智力和运动障碍。尿液α-酮戊二酸升高。脑部 MRI 显示双侧尾状核、壳核、丘脑和小脑半球异常信号。 4 岁零 5 个月时，她遭受创伤，失去了说话的能力，5 岁时，她因发热性疾病后出现构音障碍、嗜睡和肌肉无力而住院。通过补充硫胺素，她的病情有所改善。
▼ 生化特征
Mayr 等人报告的 3 名患者的肌肉活检样本（2011） 显示所有呼吸链复合物和丙酮酸脱氢酶复合物的活性正常或仅受到轻微影响。然而，含丙酮酸底物的线粒体氧化速率显着降低，并被证明是由于硫胺素辅因子的缺乏所致。尽管所有 3 名患者均口服硫胺素补充剂，但血清焦磷酸硫胺素仍下降。
▼ 临床管理
迈尔等人（2011）发现，在口服硫胺素补充剂治疗的 3 名 THMD5 患者中，有 2 名在治疗后病情稳定，甚至有一定程度的改善。然而，第三位患者在接受硫胺素治疗两年后没有明显改善。
▼ 遗传
Mayr 等人报告的 THMD5 在家庭中的遗传模式（2011） 与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
在来自 3 个不相关家庭的 5 名患有 THMD5 的患者中，Mayr 等人（2011） 鉴定了 TPK1 基因中的纯合或复合杂合突变（606370.0001-606370.0005）。
Eckenweiler 等人对一名患有 THMD5 的 11 个月大的女孩进行了研究（2021） 鉴定了 TPK1 基因中的复合杂合突变（606370.0002 和 606370.0006）。患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析表明 TPK1 蛋白减少至对照水平的 28%。
在一名患有 THMD5 的中国女孩中，Li 等人（2020） 鉴定了 TPK1 基因中的复合杂合突变（606370.0007 和 606370.0008）。这些突变是通过对一组与线粒体疾病相关的基因进行新一代测序发现的，并通过桑格测序得到证实。每个父母都是其中一种突变的携带者。功能研究未见报道。
