锌指，MYM-2 型； ZMYM2

锌指蛋白 198； ZNF198
非典型骨髓增生性疾病中的重排； RAMP
融合于骨髓增生性疾病； FIM

此条目中涉及的其他实体：
包含 ZNF198/FGFR1 融合基因

HGNC 批准的基因符号：ZMYM2

细胞遗传学位置：13q12.11 基因组坐标（GRCh38）：13:19,863,840-20,089,115（来自 NCBI）

▼ 说明

ZMYM2 包含一个 DUF3504 结构域，与低等生物中存在的 Crypton DNA 转座子的酪氨酸重组酶（YR） 元件相关。 DUF3504 结构域源自 Cryptons 的 YR 元件，但缺乏 YR 活性必需的完整催化四联体。含有 DUF3504 结构域的蛋白质可充当转录激活子或阻遏子（Kojima 和 Jurka，2011）。

▼ 克隆与表达

肖等人（1998） 在 8p11 骨髓增殖综合征（613523） 中鉴定出 ZNF198 基因是成纤维细胞生长因子受体 1 基因（FGFR1; 136350） 的易位伴侣，该综合征也称为干细胞白血病/淋巴瘤（SCLL） 综合征，由特定染色体易位，t（8;13）（p11;q11-12）（参见细胞遗传学）。 ZNF198 cDNA 序列预测具有 4 个非典型锌指的 87.1-kD 蛋白质。 Northern 印迹分析揭示了 4.5 kb 转录本的普遍表达，大多数组织也表达 7.5 kb 和 10 kb 转录本。

史沫特莱等人（1998） 还鉴定了 ZNF198 基因，他们将其称为 RAMP，并发现预测的蛋白质与 DXS6673E 基因产物（ZMYM3; 300061） 表现出很强的同源性。

波波维奇等人（1998） 发现全长 ZNF198（他们称之为 FIM）编码一种推导的 1,379 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质主要是亲水性的。

赖特等人（1998） 发现全长 ZNF198 编码一个由 1,377 个氨基酸组成的推导蛋白，计算分子量为 155 kD。它与 DXS6673E 和 KIAA0425 基因产物具有显着的同源性。这 3 个蛋白质的比对揭示了一个新的保守锌指相关基序，即 MYM 结构域，该基序在每个蛋白质中重复 5 次。 ZNF198 还具有位于最后一个 MYM 结构域 C 端的富含脯氨酸的区域。库纳普利等人（2006） 指出全长 ZNF198 具有含有推定核定位信号的 C 末端酸性结构域。

Kulkarni 等人使用 RT-PCR（1999） 检测到了几种 ZNF198 剪接变体，这些变体是由于使用替代启动子、跳过非编码外显子 2 和/或 3、以及外显子 4 内的替代剪接而导致的，从而使预测蛋白质的长度减少了 87 个氨基酸。

井上等人（2004）发现Fim mRNA和蛋白质在小鼠胚胎组织中普遍表达。然而，Fim mRNA 和蛋白质在主动脉-性腺-中肾区域的造血细胞中表现出相对较低的表达，该区域是胚胎第 11.5 天确定性造血首先发育的区域。

Kojima 和 Jurka（2011） 使用数据库分析来鉴定 Crypton 相关蛋白，鉴定出了 ZMYM2。推导的蛋白质具有中央 MYM 型锌指结构域，随后是富含脯氨酸的区域，以及 C 端 313 个氨基酸的 DUF3504 结构域。 ZMYM2 的 DUF3504 结构域与 ZMYM3（300061） 和 ZMYM4（613568） 的 DUF3504 结构域非常相似。在脊椎动物中检测到了 ZMYM 蛋白的直系同源物，在脊索动物和无脊椎动物中检测到的距离更远。

▼ 基因功能

通过质谱分析，Hakimi 等人（2003） 鉴定 ZNF198 是从 HeLa 细胞核提取物中分离出的含有 HDAC2（605164） 和 BHC110（KDM1A; 609132） 阻遏复合物的亚基。使用 HDAC2 和 BHC110 进行免疫纯化的其他蛋白包括 KIAA0182（GSE1; 616886）、ZNF261（ZMYM3; 300061） 和 TFII-I（GTF2I; 601679）。作者指出，这些蛋白质可能是多个不同的包含 HDAC2 和 BHC110 的复合物的亚基。

井上等人（2004）表明Fim在胚胎小鼠主动脉-性腺-中肾区域的强制表达对贴壁细胞的存活没有显着影响，但它几乎完全抑制Cd45（PTPRC; 151460）阳性造血细胞的出现。结果表明，FIM 可能负向控制成血成血管细胞向造血细胞的分化。井上等人（2004） 提出，白血病相关的 t（8;13） 易位除了激活 FGFR1 的酪氨酸激酶结构域外，还可能导致 FIM 负调控结构域的丢失。

Kunapuli 等人通过对人胎脑 cDNA 文库进行酵母 2 杂交分析，然后进行免疫共沉淀分析（2006） 发现 ZNF198 被 SUMO1（601912） 共价修饰。共聚焦显微镜显示，在 PML 核体中，部分 ZNF198 与 SUMO1 和 PML（102578） 共定位，共免疫沉淀分析显示，所有 3 种蛋白质都存在于蛋白质复合物中。 ZNF198 SUMO1 结合位点内 lys963 的突变导致 ZNF198 降解、PML 核分散以及点状 PML 核体丢失。库纳普利等人（2006） 发现 MDA-MB-157 乳腺癌细胞系在包含 ZNF198 基因的染色体 13q11 中存在缺失，尽管 PML 蛋白水平似乎正常，但缺乏 PML 核体。融合蛋白 ZNF198/FGFR1 缺少 ZNF198 的 SUMO1 结合位点，可以与野生型 ZNF198 形成二聚体并破坏其功能。 ZNF198/FGFR1 的表达破坏了 PML sumoylation 和核体形成，并导致 SUMO1 的细胞质定位。库纳普利等人（2006） 得出结论，ZNF198 的苏酰化是 PML 核体形成所必需的。他们假设 ZNF198/FGFR1 表达细胞中 ZNF198 的 sumoylation 的废除可能是细胞转化的重要机制。

包含 LSD1（KDM1A）、COREST（RCOR; 607675） 和 HDAC1（601241） 的转录辅阻遏物复合物通过去除与转录激活相关的组蛋白修饰来抑制转录。 Gocke 和 Yu（2008） 发现 ZNF198 和 REST（600571） 在人类细胞系中以互斥的方式与 LSD1/COREST/HDAC1 相互作用。 ZNF198 是抑制 E-钙粘蛋白（CDH1; 192090） 所必需的，但不是 REST 响应基因。 ZNF198 与染色质相互作用并稳定染色质上的 LSD1/COREST/HDAC1 复合物。 ZNF198 与染色质的相互作用需要 ZNF198 富含脯氨酸/缬氨酸的区域，但 ZNF198 的多个区域都有助于相互作用。 ZNF198 的 MYM 结构域介导 ZNF198 与 LSD1/COREST/HDAC1 的相互作用。 SUMO2（603042） 对 HDAC1 进行苏酰化，通过非共价机制增强其与 ZNF198 的结合，但也削弱了 HDAC1 与 COREST 之间的相互作用。

▼ 基因结构

库尔卡尼等人（1999） 确定 ZNF198 基因包含 27 个外显子，包括替代的第一外显子 1a 和 1b，它们含有替代启动子。外显子 4 包含起始密码子，内含子 8 和 17 包含重复元件。库尔卡尼等人（1999） 鉴定了内含子 11、12 和 13 的非典型 GC 供体剪接位点。

▼ 测绘

孤立地，肖等人（1998），史沫特莱等人（1998），波波维奇等人（1998）和赖特等人（1998） 鉴定了染色体 13q11-q12 上的 ZNF198 基因。

库尔卡尼等人（1999） 确定染色体 13q12 上的 ZNF198 基因的方向是从端粒到着丝粒。

▼ 进化

Kojima 和 Jurka（2011） 确定果蝇 Woc 的祖先基因和哺乳动物 ZMYM 基因起源于 9.1 亿多年前所有两侧对称动物的共同祖先，并且代表了已知的第三古老的转座子驯化事件，仅次于产生 TERT 的转座子驯化事件。 187270） 和 PRP8（607300）。 ZMYM2、ZMYM3 和 ZMYM4 基因是在脊椎动物早期进化过程中（无颌类和有颌类脊椎动物分裂之前）的 2 轮全基因组复制过程中从单个基因复制而来的。

▼ 细胞遗传学

肖等人（1998） 证明，8p11 骨髓增殖综合征（613523） 患者中 t（8;13）（p11;q11-12） 易位产生的异常转录物将 13 号染色体上 ZNF198 基因的预测锌指结构域融合到酪氨酸中。 8 号染色体上 FGFR1 基因的激酶结构域。瞬时表达研究表明，ZNF198/FGFR1 融合转录物指导合成大约 87 kD 的多肽，该多肽主要定位于细胞质。

史沫特莱等人（1998） 还确定 8p11;13q11-12 易位导致 8p11 处的 FGFR1 与 13q11-q12 处的 ZNF198 基因融合，他们将其命名为 RAMP。 RT-PCR 仅检测到 2 种可能的融合转录物中的 1 种，其编码的产物中 ZNF198 的 N 端 641 个氨基酸与 FGFR1 的酪氨酸激酶结构域相连。史沫特莱等人（1998）提出ZNF198/FGFR1融合产物通过酪氨酸激酶功能的组成性激活促进骨髓增殖性疾病的进展。

波波维奇等人（1998） 描述了涉及 FGFR1 基因和 ZNF198 基因的 t（8;13） 易位的分子特征，他们暂时将其命名为 FIM。 2 个相互融合转录物 ZNF198/FGFR1 和 FGFR1/ZNF198 在恶性细胞中表达。 ZNF198/FGFR1 融合蛋白包含 ZNF198 假定的锌指基序和 FGFR1 的催化结构域，作者表明该蛋白具有组成型酪氨酸激酶活性。

赖特等人（1998） 在 3 名 SCLL 患者和 t（8;13） 的 RNA 可用的患者中检测到相同的 ZNF198/FGFR1 融合；未检测到 FGFR1/ZNF198 相互转录物。该融合体包括 ZNF198 的 5 个 MYM 结构域和 FGFR1 的细胞内酪氨酸激酶结构域。赖特等人（1998） 假设这种融合导致 FGFR1 酪氨酸激酶的组成型激活，其方式类似于慢性粒细胞白血病中 BCR 对 ABL 的激活。

库尔卡尼等人（1999） 确定常见的 t（8;13）（p11;q12） 易位导致 ZNF198 外显子 17 和 FGFR1 外显子 9 之间的一致融合。然而，对 6 名 t（8;13） 患者的基因组 DNA 进行扩增表明患者特定产品，表明几个断点的聚集。另一位患者在 ZNF198 外显子 18 内显示出断点。

▼ 分子遗传学

Connaughton 等人对来自 15 个不相关家庭的 19 名患者进行了研究，这些患者患有神经发育-颅面综合征，伴有不同程度的肾脏和心脏异常（NECRC；619522）（2020） 鉴定了 ZMYM2 基因中的杂合移码、无义或剪接位点突变（参见例如 602221.0001-602221.0006）。通过全外显子组测序发现了前几个家族的突变；随后的家族通过 GeneMatcher 计划得以确定。这些突变发生在整个基因中，大部分是从头发生的，尽管有些突变是从受影响的父母那里继承的。至少有 1 例镶嵌现象。预计所有突变都会导致无义介导的 mRNA 衰变并导致功能丧失。转染预测截短蛋白子集的 HEK293 细胞的体外功能表达研究显示，与野生型相比，ZMYM2 细胞内定位发生改变，主要或完全保留在细胞质内，核定位减少或缺失。与野生型相比，测试的三种截短蛋白与 FOXP1（605515） 和 FOXP2（605317） 的相互作用受损。尽管研究结果与单倍体不足最为一致，但作者不能排除某些 ZMYM2 变体的显性负效应。

▼ 动物模型

康诺顿等人（2020） 发现，热带 X. 中 zmym2 基因的完全敲低会导致前肾发育受损，而这种情况无法通过测试的截短突变的表达来挽救。此外，突变动物出现颅面异常。使用 CRISPR-Cas9 技术生成杂合突变小鼠，重现人类移码 Zmym2 突变（602221.0003）。突变小鼠表现出一系列 CAKUT 样缺陷，包括输尿管积水、双肾、单肾和膀胱输尿管反流。在杂合突变小鼠中没有观察到额外的表型。总体而言，研究结果表明 ZMYM2 在肾脏发育和颅面发育中发挥作用。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 神经发育-颅面综合征，伴有不同程度的肾脏和心脏异常
ZMYM2、ARG540TER

Connaughton 等人在 2 名不相关的马其顿血统患者（A4730-21 和 A1204-21）中进行了研究，该患者患有神经发育-颅面综合征，伴有不同程度的肾脏和心脏异常（NECRC；619522）（2020） 在 ZMYM2 基因的外显子 8 中鉴定出杂合 c.1618C-T 转换（c.1618C-T，NM_197968.2），导致 arg540 到 ter（R540X） 取代。该突变在 A4730-21 个体中被证明是从头发生的；无法评估另一个家庭的隔离状况。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。预计该突变会导致无义介导的 mRNA 衰减，但并未对患者细胞进行研究。详细的体外细胞研究和动物模型研究表明，该突变导致功能丧失和单倍体不足。这些患者是从 551 名 CAKUT 患者组成的队列中确定的。

.0002 神经发育-颅面综合征，伴有不同程度的肾脏和心脏异常
ZMYM2，1-BP DEL，1607G

Connaughton 等人在一名患有神经发育颅面综合征并伴有不同程度的肾脏和心脏异常（NECRC; 619522） 的意大利女孩（SSC3-21） 中进行了研究（2020） 在 ZMYM2 基因的外显子 8 中发现了杂合 1-bp 缺失（c.1607delG, NM_197968.2），导致移码和提前终止（Cys536LeufsTer13）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。由于无法获得亲本 DNA，因此分离状态尚不清楚。预计该突变会导致无义介导的 mRNA 衰减，但并未对患者细胞进行研究。详细的体外细胞研究和动物模型研究表明，该突变导致功能丧失和单倍体不足。患者因存在与 CAKUT 一致的肾脏异常而被确定。她还患有轻度智力障碍。

.0003 神经发育-颅面综合征，伴有不同程度的肾脏和心脏异常
ZMYM2、2-BP DUP、766GT

Connaughton 等人在一名患有神经发育颅面综合征并伴有不同程度的肾脏和心脏异常（NECRC; 619522） 的男孩（GM1-21） 中进行了研究（2020） 在 ZMYM2 基因的外显子 3 中发现了一个从头杂合的 2 bp 重复（c.766_767dupGT, NM_197968.2），导致移码和提前终止（Gly257Ter）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。预计该突变会导致无义介导的 mRNA 衰减，但并未对患者细胞进行研究。详细的体外细胞研究和动物模型表明，该突变导致功能丧失和单倍体不足。患者患有肾脏异常、二叶式主动脉瓣、肌张力低下和发育迟缓。

.0004 神经发育-颅面综合征，伴有不同程度的肾脏和心脏异常
ZMYM2，4-BP DEL，2434AAAG

Connaughton 等人在 2 名同胞（GM6-21 和 GM6-22）中发现了神经发育-颅面综合征并伴有不同程度的肾脏和心脏异常（NECRC；619522）（2020） 在 ZMYM2 基因的外显子 13 中发现了一个杂合 4 bp 缺失（c.2434_2437delAAAG, NM_197968.2），导致移码和提前终止（Lys812AspfsTer18）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。预计该突变会导致无义介导的 mRNA 衰减，但并未对患者细胞进行研究。详细的体外细胞研究和动物模型表明，该突变可能导致功能丧失和单倍体不足，尽管也提出了显性失活效应。两名患者的肾脏超声检查均正常。其中一名患有心脏间隔缺损、小头畸形和发育迟缓，而另一名则只有言语迟缓。

.0005 神经发育-颅面综合征，伴有不同程度的肾脏和心脏异常
ZMYM2、IVS15AS、G-A、-1

Connaughton 等人在患有神经发育-颅面综合征并伴有不同程度的肾脏和心脏异常的母亲和她的 2 个儿子（家族 GM18）中（NECRC; 619522）（2020） 在 ZMYM2 基因的内含子 15 中发现了杂合性 G 到 A 的转变（c.2494-1G-A, NM_197968.2），预计会导致剪接异常和功能丧失。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。所有 3 名患者均患有房间隔缺损和神经系统异常，但没有发现有肾脏受累。

.0006 神经发育-颅面综合征，伴有不同程度的肾脏和心脏异常
ZMYM2、2-BP DUP、3130AA

Connaughton 等人在一名患有神经发育颅面综合征并伴有不同程度的肾脏和心脏异常（NECRC; 619522） 的女孩（GM7-21） 中进行了研究（2020） 在 ZMYM2 基因的外显子 19 中发现了杂合 2 bp 重复（c.3130_3131dupAA, NM_197968.2），导致移码和提前终止（Gly1045ArgfsTer33）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。预计该突变会导致无义介导的 mRNA 衰减，但并未对患者细胞进行研究。详细的体外细胞研究和动物模型表明，该突变导致功能丧失和单倍体不足。她的肾脏和心脏成像正常，但神经系统受累，表现为小头畸形、发育迟缓和肌张力低下。