ATP 结合框，亚族 D，成员 4； ABCD4

过氧化物酶体膜蛋白 1-LIKE； PXMP1L
P70R
PMP69

HGNC 批准的基因符号：ABCD4

细胞遗传学位置：14q24.3 基因组坐标（GRCh38）：14:74,285,269-74,302,934（来自 NCBI）

▼ 说明

ABCD4 基因编码具有多个跨膜结构域和 ATP 酶功能的蛋白质。 C 末端有一个具有高度保守基序的胞质核苷酸（ATP）结合结构域。该蛋白质参与钴胺素（维生素 B12）的细胞内加工（Coelho 等人的总结，2012）。

▼ 克隆与表达

过氧化物酶体膜含有多种 ATP 结合框（ABC）转运蛋白，包括 PMP70（ABCD3; 170995）、ALDP（ABCD1; 300371）和 ALDR（ABCD2; 601081）。所有 3 种蛋白质都是 ABC 半转运蛋白，它们二聚化形成活性转运蛋白。请参见 603076。通过在 EST 数据库中搜索 PMP70 和 ALDP 的同源物，Shani 等人（1997）和 Holzinger 等人（1997）鉴定了 PXMP1L cDNA。他们分别将基因命名为P70R和PMP69。沙尼等人（1997）报道预测的 606 个氨基酸蛋白具有 ABC 半转运蛋白的结构，并且与 PMP70、ALDR 和 ALDP 具有 25% 至 27% 的序列同一性。 PXMP1L 抗体在蛋白质印迹中检测到 73 kD 的蛋白质。免疫荧光研究将该蛋白质定位于过氧化物酶体。 Northern 印迹分析显示，PXMP1L 在所有检查的组织中均以 2.6 kb mRNA 的形式表达。霍尔金格等人（1997）和 Holzinger 等人（1998）发现了由于选择性剪接和使用选择性聚腺苷酸化位点而产生的转录物变体。

▼ 基因结构

霍尔金格等人（1998）报道 PXMP1L 基因包含 19 个外显子，跨度约为 16 kb。

▼ 测绘

通过对体细胞杂交组的分析以及与定位克隆的鉴定，Shani 等人（1997）将 PXMP1L 基因定位到 14q24。霍尔金格等人（1998）通过荧光原位杂交证实了这种定位。他们指出，PXMP1L cDNA 的一部分包含在源自染色体 14q24.3 的粘粒中。

▼ 基因功能

科埃略等人（2012）证明 ABCD4 与溶酶体蛋白 LAMP1（153330）和 LMBRD1（612625）共定位，后者在甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿症 cblF 型中缺乏（MAHCF; 277380）。对突变 ABCD4 等位基因的细胞研究表明，ABCD4 的 ATP 酶结构域可能参与维生素 B12（钴胺素）的细胞内加工。生化结果和定位研究表明 ABCD4 参与 cbl 溶酶体释放到细胞质中。尽管 ABCD4 最初被认为是一种过氧化物酶体蛋白，但 Coelho 等人（2012）提供了反对过氧化物酶体参与 cbl 代谢的证据。

Kawaguchi 等人使用免疫沉淀和共聚焦显微镜分析人肝癌、胚胎肾细胞和中国仓鼠卵巢细胞（2016）证明ABCD4 与LMBD1（LMBRD1; 612625）相互作用，然后以依赖于LMBD1 溶酶体靶向能力的方式定位到溶酶体。 LMBRD1 的敲除会干扰 ABCD4 在溶酶体中的定位，但不会干扰内质网（ER）的定位。川口等人（2016）得出结论，ABCD4 从 ER 到溶酶体的易位至少部分需要 LMBD1。

▼ 分子遗传学

甲基丙二酸尿症和同型半胱氨酸尿症，cblJ 型

Coelho 等人在 2 名患有甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿症 cblJ 型（MAHCJ；614857）的无关儿童中（2012）在复合杂合状态下鉴定了 ABCD4 基因（603214.0001-603214.0004）的 4 个不同突变。这些突变是通过微细胞介导的染色体转移和外显子组测序发现的，导致功能丧失。患者出生后不久就出现肌张力低下、呼吸窘迫和骨髓衰竭的症状。一名儿童有轻度畸形特征、心脏异常和精神运动发育迟缓。生化研究证实了钴胺素代谢缺陷，与 cblF 患者中观察到的异常相似（277380）。当用 LMBRD1（612625）转染时，患者细胞系未显示缺陷的修复，表明这 2 个基因在同一途径中发挥作用。

基泰等人（2021）在负载钴胺素的脂质体表面表达 ABCD4 和 LMBRD1，以检查它们在溶酶体钴胺素转运中的作用。 ABCD4以ATP依赖的方式将钴胺素从脂质体的内部转运到外部，而LMBRD1没有钴胺素转运活性。基泰等人（2021）得出结论，ABCD4 可能在将钴胺素从溶酶体转运到细胞质中发挥细胞作用。基泰等人（2021）还研究了 MAHJC 个体中发现的几种 ABCD4 错义突变的影响，以确定其致病机制。 R432Q 位于 Walker A 基序上或附近，与野生型相比，ATP 酶活性降低。 N141K 位于 TM3 基序的胞质侧，缺乏钴胺素转运活性。 Y319C（603214.0001）位于 TM6 基序的溶酶体侧，缺乏钴胺素转运和 ATP 酶活性。

ABCD4 在肾上腺脑白质营养不良中的表达

儿童脑性肾上腺脑白质营养不良（CCER）、肾上腺髓质神经病（AMN）和 AMN 伴脑脱髓鞘是 X 连锁肾上腺脑白质营养不良（ALD; 300100）的主要表型变异，由 ABCD1 基因（300371）突变引起。 ALD 的生化特征是血浆和组织中极长链脂肪酸（VLCFA）的积累。阿修尔等人（2005）研究了正常对照和 ALD 患者的成纤维细胞和大脑中 ABCD1、ABCD2、ABCD3（170995）和 ABCD4 基因以及 2 个 VLCFA 合成酶基因 VLCS（SLC27A2; 603247）和 BG1（ACSBG1; 614362）的表达他们研究了具有 3 种主要表型的 ALD 患者的正常白质中的 VLCFA 浓度。作者表明 ABCD1 截短突变不太可能导致 ALD 表型变异。正常白质中饱和 VLCFA 的积累与 ALD 表型相关。 ABCD4 和 BG1 的表达（而非 ABCD2、ABCD3 和 VLCS 基因）往往与疾病的严重程度相关，在 ALD 发病机制的早期发挥作用。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 甲基丙二酸尿症和同型半胱氨酸尿症，cblJ 型
ABCD4，TYR319CYS

Coelho 等人在一名患有甲基丙二酸尿症和补充组 J（MAHCJ; 614857）的同型半胱氨酸尿症的北美儿童中（2012）鉴定了 ABCD4 基因中 2 个突变的复合杂合性：956A-G 转变导致最后一个跨膜结构域中的 tyr319-to-cys（Y319C）取代，以及 2-bp 插入（1746insCT; 603214.0001），从而导致移码和提前终止（Glu583LeufsTer9）导致从预测的胞质核苷酸结合域中的 C 末端去除 14 个残基。这些突变通过外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。千人基因组计划数据库中未发现这两种突变。野生型 ABCD4 在患者成纤维细胞中的表达导致生化表型的挽救。

.0002 甲基丙二酸尿症和同型半胱氨酸尿症，cblJ 型
ABCD4，2-BP INS，1746CT

Coelho 等人讨论了在患有甲基丙二酸尿症和同型半胱氨酸尿症（MAHCJ; 614857）的儿童中以复合杂合状态发现的 ABCD4 基因中的 2-bp 插入（1746insCT）（2012），参见 603214.0001。

.0003 甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿症，cblJ 型
ABCD4、IVS5DS、G-T、+1

在一名患有甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿症的欧洲儿童中，补充组 J（MAHCJ; 614857），Coelho 等人（2012）鉴定了 ABCD4 基因中 2 个剪接位点突变的复合杂合性：内含子 5（542+1G-T）中的 G-T 颠换，导致编码跨膜结构域之一的外显子 5（D143_S181del）的跳过，并且外显子 14 中最后一个核苷酸处的 1456G-T 颠换，导致胞质核苷酸结合域中外显子 13 和 14（G443_S485del; 603214.0004）的跳跃。通过微细胞介导的染色体转移和外显子组测序来鉴定突变。千人基因组计划数据库中未发现这两种突变。野生型 ABCD4 在患者成纤维细胞中的表达导致生化表型的挽救。

.0004 甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿症，cblJ 型
ABCD4、1456G-T

Coelho 等人讨论了 ABCD4 基因外显子 14 中最后一个核苷酸的 1456G-T 颠换，该颠换在患有甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿症（MAHCJ; 614857）的儿童中以复合杂合状态发现（2012），参见 603214.0003。