由于 21-羟化酶缺乏而导致的先天性肾上腺增生

肾上腺增生 III
21-羟化酶缺乏症
CYP21 缺乏
先天性肾上腺增生1； CAH1

此条目中涉及的其他实体：
包括由于 21-羟化酶缺乏所致的非经典型雄激素过多症

这种形式的先天性肾上腺增生是由 6p21 号染色体上编码类固醇 21-羟化酶的 CYP21A2 基因（613815）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

先天性肾上腺增生（CAH）是由于皮质醇生物合成中的一种或另一种酶缺乏所致。在约 95% 的病例中，肾上腺皮质束状带中的 21-羟基化受损，因此 17-羟基孕酮（17-OHP）不会转化为 11-脱氧皮质醇。由于皮质醇合成缺陷，ACTH 水平增加，导致皮质醇前体（尤其是接近阻滞的 17-OHP）过量产生和积累。这会导致雄激素产生过多，导致男性化。

斯洛明斯基等人（1996）提出证据表明 CYP21A2、CYP11A1（118485）、CYP17（609300）和 ACTHR（202200）基因在皮肤中表达（参见 202200）。作者提出，这些基因的表达可能在皮肤生理学和病理学中发挥作用，并且皮肤阿黑皮质素原活性可能通过涉及局部合成的糖皮质激素的反馈机制进行自动调节。

▼ 临床特征

先天性肾上腺增生症有 4 种公认的临床形式，大多数病例与 21-羟化酶缺乏症有关：盐消耗型（SW）、单纯性男性化（SV）、非经典型（NC）迟发型（也称为减毒型和获得性），并且神秘。所有 4 种形式都与 HLA 密切相关，代表各种等位基因组合的影响。

女性新生儿的外生殖器男性化；性腺和内生殖器正常。出生后，未经治疗的男性和女性可能会表现出快速生长、阴茎或阴蒂增大、肾上腺初现早熟，并最终导致骨骺过早闭合和身材矮小。由于 21-羟化酶缺乏而导致的轻度迟发性肾上腺增生症可发生在成人中，并且多毛症是最弱型的唯一表现。

Bongiovanni 和 Root（1963）对所有类型的肾上腺增生进行了详尽的回顾。普拉德等人（1962）报道了一个巨大的相互关联的瑞士亲属（有关模拟条件，请参阅性早熟（176400）。）

加拉尔等人（1968）得出结论，21-羟化酶缺乏症的 2 种临床形式（伴或不伴盐丢失）与皮质醇途径缺陷的程度相关。一些人提出存在 2 种不同的 21-羟基化系统，一种对黄体酮特异，与醛固酮合成有关，另一种对参与皮质醇合成的 17-α-羟基黄体酮特异。然而，奥尔塔-弗洛雷斯等人（1976）提出的证据表明，只有一个 21-羟基化系统具有 2 个活性位点：一个仅对黄体酮有活性，第二个对任一底物不加区别地有活性。作者认为，在失盐品种中，这两个位点都有缺陷，而在非失盐品种中，只有第二个位点存在缺陷。

Kadair 等人报道了男性乳房发育症和双侧睾丸肿块的表现（1977） 21-羟化酶缺乏症。其他人报告了双侧睾丸肿瘤。刘易斯等人（1968）发现肾上腺生殖综合征的智力有所增加，从选择和基因频率的角度来看，这是一个显着且可能重要的特征。然而，McGuire 和 Omenn（1975）提供的数据表明，先天性肾上腺增生症患者的智商并不高于家庭背景预期的智商。温泽尔等人（1978）发现了类似的结果。

布兰克斯坦等人（1980）报道了 2 名年龄分别为 28 岁和 30 岁的姐妹中可能存在 21-羟化酶缺乏症等位基因形式，她们患有原发性不孕症和轻度多毛症，但青春期正常、月经规律、女性性特征正常。两个兄弟姐妹都是正常的。受影响的同胞的 HLA 相同；他们的健康同胞具有不同的 HLA 类型。

莱文等人（1980）研究了 124 个典型 21-羟化酶缺乏症患者家族的血清雄激素和 17-羟孕酮水平以及 HLA 基因型。在 8 个家族中，16 名青春期或青春期后的人（无论性别）被发现有 21-羟化酶缺乏的生化证据，但没有过度男性化、闭经或不孕的临床症状。他们将这种疾病命名为“隐性 21-羟化酶缺乏症”。在每一代中，具有神秘形式的家庭成员的 HLA 都是相同的。他们认为这些人是经典基因和隐源基因的复合杂合子。 1965 年至 1981 年间，在密尔沃基接受治疗的 42 名 21-羟化酶缺乏症儿科患者（来自 36 个家庭）中，有 4 名患上了恶性肿瘤：肉瘤或星形细胞瘤（Duck，1981）。

库滕等人（1985）发现 21-羟化酶缺乏症是 400 名女性中的 24 名（6%）多毛症的根源。诊断依据是血浆 17-羟基孕酮水平较高，且在 ACTH 刺激后显着升高。从24个家族的基因分型中，发现与HLA-B14和Aw33高度相关。 9 个 HLA 相同的同胞显示出相似的生物学特征，但没有多毛症；皮肤对雄激素的敏感性对于确定该疾病的临床表现可能很重要（此前已知，尽管血浆雄激素水平正常，但对雄激素的异常敏感性仍可能导致多毛症（Kuttenn 等，1977）。）这些患者与患有特发性多毛症或多囊卵巢疾病的女性（184700）在临床上没有区别。或血浆雄激素水平。

诺亨豪尔等人（1997）假设女性 CYP21 突变的杂合性增加了她们患临床明显的雄激素过多症的风险，并且这种风险与 CYP21 突变的严重程度和/或 17-羟基孕酮（17-OHP）对 ACTH 刺激的反应有关。为了检验这些假设，他们研究了 38 名 21-羟化酶缺乏症的专性携带者（即 CAH1 或非经典 CAH 儿童的母亲），并将她们与 27 名对照进行比较。他们的数据表明，CYP21 突变的杂合性似乎不会增加临床上明显的高雄激素血症的风险，尽管携带该缺陷与较高的平均 T 水平和游离 T 水平相关。最后，由于杂合子群体中雄激素过量的频率较低，他们无法将 CYP21 突变的严重程度和/或 17-OHP 对 ACTH 刺激的反应与表型的存在相关联。

辛诺特等人（1989）对家庭进行的分析表明，21-羟化酶缺乏症同胞的临床特征在血清学定义的 HLA 多态性以及 21-羟化酶和 C4 位点的基因组织方面似乎与 HLA 相同，两者的临床特征存在严重不一致。 C4A，120810；C4B，120820）。例如，在一个家庭中，一个男孩具有简单的男性化特征，而他的两个妹妹（她们的 HLA 均与她们的兄弟相同）具有额外的耗盐特征。在 1 个家族中，他们对携带 HLA-Bw47 的单倍型进行了不寻常的观察，这些单倍型似乎携带功能性 21-羟化酶基因。

贾雷施等人（1992）发现无症状肾上腺肿瘤的高频率与 21-羟化酶缺陷的纯合性（82%）和杂合性（45%）相关。贾雷施等人（1992）建议在偶然发现肾上腺肿块的情况下应始终排除 CAH。由于CAH是一种相对常见的疾病，而肾上腺癌属于最罕见的恶性肿瘤，因此他们得出结论，这些肿瘤不太可能恶变。

拉维钱德兰等人（1996）指出，先天性肾上腺增生的纯合子和杂合子患者的肾上腺横截面积均增加，肾上腺偶发瘤的患病率也增加，即在为患者进行的影像学研究过程中偶然发现的肾上腺肿瘤。不相关的原因（Jaresch 等，1992）。在非经典 CAH 和“未掩盖的杂合子”中，肾上腺肿瘤的患病率可能超过 70%。拉维钱德兰等人（1996）介绍了 2 名患者，她们是患有单纯男性化型 CAH 和 21-羟化酶缺乏症的女性假两性人，但她们成功地表现出已婚表型男性的功能。两人在六十多岁的时候就因在评估复发性尿路感染时遇到的大量肾上腺偶发瘤而受到医学关注。每个人的核型均为 46,XX，未触及睾丸，并且 17-羟基孕酮基线水平显着升高。两者对地塞米松抑制都有适当的反应。第一名患者肿瘤的组织学和尸检检查以及第二名患者的计算机断层扫描特征分别显示良性腺瘤和轻度脂肪瘤。拉维钱德兰等人（1996）得出的结论是，这些观察结果扩展并证实了先前的建议，即 CAH 被纳入肾上腺偶发瘤的鉴别诊断中，并且获得基线 17-羟孕酮水平，必要时进行 ACTH 刺激，以诊断非经典 CAH 的存在。

博施莱因等人（1998）指出21-羟化酶缺乏与肾上腺皮质肿瘤的发病机制有关。他们研究了 6 个产生醛固酮的腺瘤、7 个产生皮质醇的腺瘤、2 个偶然检测到的无功能腺瘤和 4 个肾上腺癌中 CYP21B 基因的突变谱和 P450c21 的 mRNA 表达。对 CYP21B 的 10 个外显子、内含子 2、内含子 7、所有其他外显子/内含子连接以及 380 bp 的启动子区域进行了测序。在 2 名患者的样本中（1 名患有产生皮质醇的腺瘤，1 名患有分泌雄激素的肾上腺皮质癌），他们检测到外显子 7 中的杂合种系突变 val281 为 leu（V281L；613815.0002）。在 1 个产生醛固酮的腺瘤的外显子 3 中发现了体细胞杂合微缺失。 P450c21 基因表达与肿瘤的临床表型相关，无功能性腺瘤中 P450c21 mRNA 表达较低（18.8%、1.5%），而产生醛固酮和皮质醇的腺瘤中 P450c21 表达较高（84 +/- 8% 和 101分别为 +/- 4%，相对于正常肾上腺，100 +/- 10%）。他们的结论是，在存在 1 个正常 CYP21B 基因的情况下，这一发现的病理生理学意义似乎较低，表明 21-羟化酶缺乏并不是肾上腺肿瘤形成的主要诱发因素。

斯蒂克尔布鲁克等人（2001）调查了 17 名 16 至 40 岁患有 CAH 的青少年和成年男性患者睾丸肿瘤的患病率。 17 名患者中有 16 名在超声检查中发现一个或多个睾丸肿瘤，最大长度为 0.2 至 4.0 厘米。 6 名患者可触及睾丸肿瘤。在调查时，17 名患者中有 5 名发现治疗不足，定义为唾液雄烯二酮水平高于早晨参考水平上限。其他12名患者在调查时得到了充分治疗甚至过度治疗。然而，这 12 名患者中有 11 名在超声检查中显示睾丸肿瘤。 CYP21 基因缺失或转换的杂合子或纯合子患者的肿瘤大小明显大于不具有该基因型的患者。 17 名患者中有 6 名发现间质细胞功能受损，表现为血浆睾酮水平降低。 11 名患者的精液分析显示，3 名患者无精症，4 名患者精液质量差。作者得出的结论是，经过仔细寻找，睾丸肾上腺休息肿瘤经常出现在患有 CAH 的青少年和成年男性中，并且常常伴有精子发生受损和 Leydig 细胞衰竭。

1950 年至 1978 年间，约翰·霍普金斯大学对 52 名患有先天性男性化肾上腺增生症的男性进行了一项后续研究，其中 51 名患有 21-羟化酶缺乏症，1 名患有 11-羟化酶缺乏症（Urban 等，1978）。

由于对生理或轻微干扰条件下内源性 TSH 和皮质醇分泌之间的关系知之甚少，Ghizzoni 等人（1997）评估了 8 名患有非典型 CAH 的青春期前儿童和 8 名年龄匹配的矮个子正常儿童的搏动性、昼夜节律性以及皮质醇和 TSH 的 24 小时分泌模式。在两组中，TSH 和皮质醇均以脉动和昼夜节律的方式分泌，夜间 TSH 明显激增。尽管两组之间的平均 24 小时 TSH 水平没有差异，但非典型 CAH 组的日间 TSH 水平低于对照组（P 小于 0.05）。互相关分析显示，TSH 与皮质醇呈负相关，可能反映了生理条件下糖皮质激素对 TSH 的负作用。作者得出的结论是，下丘脑-垂体-肾上腺轴对内源性 TSH 分泌具有主要的负面影响，即使皮质醇生物合成的轻微干扰也可能与 TSH 分泌的轻微改变有关。

Meyer-Bahlburg（1999）指出，患有典型 CAH 的女性生育率相对较低。作者表示，Mulaikal 等人研究了最大的临床人群（1987），他研究了 80 名患有典型 21-羟化酶缺乏症的女性，她们平均分为 SV 型和 SW 型。一半的女性没有异性恋活动。然而，那些异性恋活跃的人似乎生育能力较低。在 25 名报告有适当阴道重建和异性性行为的 SV 女性中，生育率为 60%。在15名同时有足够的阴道口和异性性行为的SW女性中，生育率仅为7%；据报告有一次怀孕，最终以选择性终止妊娠告终。 Meyer-Bahlburg（1999）回顾了可能导致观察到的低生育率的各种身体和行为因素。

默克等人（2000）研究了一组先天性肾上腺增生症患者，其中因肾上腺危象住院的患者血浆肾上腺素和变肾上腺素浓度以及尿肾上腺素排泄量比未住院患者低约 50%。在 3 名接受双侧肾上腺切除术的先天性肾上腺增生患者中，肾上腺髓质形成不完整，电镜研究显示嗜铬细胞中的分泌小泡减少。因此，作者得出结论，先天性肾上腺增生会损害肾上腺髓质系统的发育和功能。

格林-戈兰等人（2007）将 6 名患有典型 CAH 的青少年与 7 名年龄、性别和体重指数组匹配的对照组进行比较，以评估与快走相当的长时间中等强度运动的荷尔蒙、代谢和心血管反应。 CAH 患者的血糖控制存在缺陷，代谢和激素反应也发生改变。

研究表明，患有CAH（一种导致胎儿早期肾上腺雄激素分泌过多的综合征）的女孩在行为上表现出男性化。诺登斯特罗姆等人（2002）研究了在结构化游戏情境中玩玩具，并将结果与疾病严重程度相关联，通过 CYP21 基因分型和诊断年龄进行评估。患有 CAH 的女孩在独自玩耍时比对照组更多地玩男性玩具。此外，作者还证明了疾病严重程度（即胎儿雄激素暴露程度）和行为男性化程度之间存在剂量反应关系。他们得出的结论是，产前雄激素暴露对人脑有直接的组织影响，以确定性别行为的某些方面。

下丘脑-垂体-肾上腺轴的激素和性激素与大脑的下丘脑外调节中心（包括杏仁核和海马体）相互作用。杏仁核在处理情绪和产生恐惧方面很重要，而海马体在记忆中起着重要作用。慢性高皮质醇血症与海马损伤有关，而糖皮质激素和促肾上腺皮质激素释放因子在杏仁核功能的调节中起主要作用。默克等人（2003）对 27 名患有典型 CAH 的儿童和 47 名性别和年龄匹配的对照儿童进行了脑部 MRI 扫描。对大脑、脑室、颞叶、杏仁核和海马体的体积进行了量化。患有 CAH 的女性大脑不具有男性特有的特征。相比之下，患有 CAH 的男性和女性杏仁核体积均显着减少（男性，P = 0.01；女性，P = 0.002）。在 CAH 儿童中未观察到糖皮质激素治疗对海马体的医源性影响。作者得出的结论是，产前糖皮质激素缺乏导致下丘脑-垂体-肾上腺轴调节的改变、性类固醇过量或这些因素的某种组合优先影响杏仁核的生长和发育，杏仁核是一种具有重要功能意义的结构，值得进一步探索。

Berenbaum 和 Bailey（2003）研究了患有 CAH 的女孩的性别认同与疾病特征和治疗的关系，特别是生殖器外观和手术。患有 CAH 的女孩的性别认同与生殖器男性化程度或进行生殖器重建手术的年龄无关。作者得出的结论是，发育早期适度的雄激素过量似乎会导致非典型性别认同的风险小幅增加，但这种风险无法通过生殖器男性化来预测。

吉德洛夫等人（2007）发现患有严重 CYP21 缺乏症的女性患者比患有较轻疾病的女性患者的孕龄更长，这表明雄激素过多、17-羟孕酮水平升高或皮质醇缺乏或这些因素的组合可能是对于延长妊娠具有重要意义。对于男性患者没有观察到相同的相关性。作者得出的结论是，类固醇激素可能会影响妊娠的延长或分娩的开始或两者兼而有之。

莫兰等人（2006）研究了 21-OH 缺陷型 NCAH 母亲所生的 CAH 和非典型 CAH（NCAH）婴儿的发生率。对 101 名患有 21-OH 缺陷型 NCAH 的女性 203 例妊娠的结果进行了审查。研究发现，患有 21-OH 缺陷型 NCAH 的母亲生下患有 CAH 的孩子的风险为 2.5%；这些母亲所生的孩子中至少有 14.8% 患有 NCAH。

Merke 和 Auchus（2020）回顾了 CAH 的遗传和病理生理学特征，以及当前对该疾病的严重和轻度形式的诊断、治疗和管理的观点。

▼ 其他特点

温奎斯特等人（1992）证明，在肾上腺皮质球状带中突出的 21-羟化酶是特发性阿狄森氏病的主要自身抗原（240200）。这是通过针对遗传性疾病中存在遗传缺陷的基因产物开发自身抗体来模拟遗传病的另一个例子。其他例子包括血友病 A（306700）、营养不良性大疱性表皮松解症（131750）、遗传性血管性水肿（106100），或许还有先天性重症肌无力（254210）。所有这些遗传性疾病似乎都有一种后天模仿物，即自身免疫性疾病。

▼ 遗传

先天性肾上腺增生1型是一种常染色体隐性遗传疾病。

斯皮罗等人（1999）报告了第一例通过先天性肾上腺增生确定的母体 6 号染色体单亲二体性，这是由于常染色体隐性突变的纯合性（或半合性）减少而引起的。母亲为 I172N 突变杂合子（613815.0001）；父亲没有检测到突变。使用跨越整个 6 号染色体的多态性标记进行的 DNA 微卫星分析表明，先证者遗传了单个母本等位基因，但不存在父本等位基因。该患者出生时患有宫内生长迟缓，随后出现追赶性生长。

▼ 测绘

21-羟化酶缺乏症患者还表现出与补体同种异型的遗传连锁不平衡。不同形式的 21-羟化酶缺乏症与特征性 HLA 单倍型相关。霍勒等人（1985）研究了 134 个德国盐消耗（SW）、单纯男性化（SV）或非经典（NC）迟发性 CAH 患者家庭在 ACTH 刺激后的 HLA 类型和血浆 17-羟基孕酮水平。在 6 名原本健康的亲属中发现了 CAH 的激素证据，因此他们被认为是 NC 神秘病例。 SW 形式与 HLA Bw47 密切相关，而 SV 形式与 B5（w51）相关。 NC 形式与 HLA B14 几乎完全关联已得到证实。这些等位基因，尤其是 Bw47 和 B14，是通常罕见的单倍型的组成部分。因此，一般人群中所有或几乎所有具有这些单倍型之一的人都将是杂合子。

杜邦等人（1977）证明 21-羟化酶缺陷与 HLA 复合体之间存在密切联系（重组分数为 0.00 时，lod 评分 = 3.394）。一名患者遗传了 HLA-A 和 HLA-B 之间的母体重组体。对该家族的研究表明异常基因靠近HLA-B基因座。 21-羟化酶缺乏症的失盐和非失盐形式都显示出与 HLA 的联系，表明存在等位性。穆尔塔扎等人（1978）鉴定了可能的遗传化合物。

莱文等人（1978）得到的对数值为 9.5，重组分数为 0.00。在一项针对 48 名患者、48 名同胞及其父母的研究中，所有患者的 HLA 均不同于未受影响的同胞。当同胞中有 2 个或更多儿童受到影响时，他们的 HLA-B 总是相同的。在 34 名不相关的患者中，没有观察到特定单倍型的选择性增加，因此排除了关联或连锁不平衡。克卢达等人（1980）发现 HLA-B 和 21-羟化酶缺陷的关联在重组分数为 0.03 时的对数值几乎为 9.0。他们指出，HLA-Bw47 过多与 HLA-B8 缺乏的人存在关联。研究人员得出结论，21-羟化酶基因座“位于 HLA 系统之外，并且与 HLA-DR 基因座密切相关。”弗莱施尼克等人（1983）证明扩展的 MHC 单倍型是导致 21-羟化酶缺陷的不同突变的标记，就像扩展的限制性非 α-珠蛋白单倍型是不同的 β-地中海贫血突变的标记一样。在研究 29 个家族时，发现超过 20% 的家族具有非常罕见的扩展单倍型（也考虑补体基因座和乙二醛酶 I）。此外，另外 3 个单倍型在与疾病表型和种族背景一致的无关患者中各发现两次。此前，人们注意到了显着的连锁不平衡；例如，在英国谢菲尔德，Bw47 在患者群体中的频率为 27.3%，在欧洲普通人群中的频率为 0.4%。他们评论了 Klouda 等人的事实（1980）以及至少 1 个其他小组将 CAH 置于 D/DR 和 GLO1 之间，而其他小组将其置于 HLA-A 和 HLA-D/DR 之间（Pucholt 等，1980；Bias 等，1981）。索贝尔等人（1980）指出可以通过连锁原理检测杂合子。他们还报告了 AH3 和 HLA-B 基因座之间的第一个假定重组实例。

大概是由于连锁不平衡，常见的严重形式的 21-羟化酶缺乏症与 Bw47 呈正相关，与 B8 呈负相关，而晚发型与 B14 呈正相关（Petersen 等人，1982 年综述）。 HLA 单倍型分析用于确认 21-羟化酶缺陷的隐性形式的遗传复合性质（Zachmann 和 Prader，1979；Levine 等人（1980，1981））。

具有 HLA-Bw47 抗原的患者总是同时表现出 21-羟化酶活性和 C4 的 C4A（Rodgers）形式的缺陷。 HLA-Bw47（w4）抗原在血清学和其他方面与更常见的抗原 HLA-B13（w4）非常相似。因此，有人提出缺失或重排同时影响B13基因和紧密相连的21-羟化酶基因座。怀特等人（1984）使用带有编码细胞色素 P450 多肽部分的牛肾上腺 cDNA 插入片段的质粒来检验这一假设。比较了正常 DNA 和 21-羟化酶缺陷者 DNA 的杂交模式。来自 HLA-Bw47 纯合子患者的 DNA 中不存在来自 EcoRI 和 TaqI 消化物的一条条带。在 6 名 CAH 纯合子和 HLA-Bw47 杂合子的无关患者中，5 人的条带相对强度与杂合性一致，1 人完全不存在。在一个具有 21-羟化酶缺陷和 HLA-Bw47 的大谱系中，该缺失与 HLA-Bw47 分离。这些作者提到了 P450（C21）的结构基因。通过在该基因座处出现无效等位基因表明所述基因与C4A基因的紧密连锁。显然，两个 21-羟化酶基因中只有一个是突变的。可以考虑几种替代解释。事实上，第二个基因也可能发生突变。第二个基因可能受肾素-血管紧张素系统调节并参与肾小球带中醛固酮的合成。第二个基因可能是假基因，或者可能仅在个体发育或其他器官中的某些时间表达（肾脏和肝脏也含有21-羟化酶活性）。在附录中，怀特等人（1984）指出，重新检查与 HLA-Bw47 相关的 C4 同种异型得出的结论是，数据与 C4B（Chido）基因附近的 P450（C21）基因一致，并且在HLA-Bw47 单倍型。

斯佩泽等人（1985）研究了几个种族群体中 21-羟化酶缺陷的频率，并表明非经典形式的基因与 HLA-B14 连锁不平衡。经典形式显示与 HLA-Bw47;DR7 连锁不平衡。

Aston 等人通过对 157 个家庭收集的数据进行分析，确定患有典型 21-羟化酶缺乏症的先证者（1988）无法就该基因是否更接近HLA-B或HLA-DR得出明确的结论。他们指出，当重组频率约为 0.005 时，目前估计遗传距离的方法存在局限性。

▼ 诊断

梅尔卡茨等人（1969）无法通过羊膜穿刺术和羊水激素测定来诊断妊娠早期的疾病。

莱文等人（1980）认为，羊膜细胞 HLA 分型和羊水激素测量的经验仍然有限，因此应使用这两种产前诊断方法。格克斯等人（1988）通过 HLA 分型和 HLA 探针连锁分析确定，受影响妊娠的羊水中 21-脱氧皮质醇和 17-羟基孕酮显着升高。休斯等人（1987）测定了从 55 名曾生过患有 21-羟化酶缺乏症的孩子的孕妇收集的羊水中 17-OH-孕酮的浓度。在 8 次怀孕中，该水平升高。其中4例父母选择终止妊娠，胎儿检查确诊为CAH。在每一个案例中，受影响的同胞都是失盐者。其余 4 名受影响的孕妇均足月，且每名婴儿均患有失盐 21-羟化酶缺乏症。所有 47 名预计不受影响的婴儿出生时均正常；然而，在非失盐男性 3 个月大时，记录到 17-OH-孕酮血浆浓度升高。休斯等人（1987）得出结论，通过羊水类固醇分析对先天性肾上腺增生症进行产前诊断仅对于失盐型是可靠的。他们发表了一张患有 21-羟化酶缺陷的女性胎儿的外生殖器照片，显示阴蒂肥大和阴唇融合。

吴迪等人（1999）使用常规稳定同位素稀释/气相色谱-质谱法分析了 77 个正常胎儿和 38 个未经治疗或经过地塞米松治疗的妊娠中期羊水中的 17-羟基孕酮、雄烯二酮、睾酮、脱氢表雄酮、雄甾烷二醇和 5-α-二氢睾酮。胎儿有 21-羟化酶缺乏症的风险。羊膜穿刺术前5至7天暂停使用地塞米松。关于 21-羟化酶缺乏症的产前诊断，17-羟孕酮和雄烯二酮是诊断上最有价值的类固醇，并且具有同等的诊断潜力。他们成功诊断了 37 个有风险的胎儿中的 36 个（97%）； 12 例未治疗且未受影响，13 例已治疗且未受影响，4 例未治疗且受影响（3 名盐浪费者和 1 名简单男性化者），以及 8 例接受治疗并受影响（5 名盐浪费者和 3 名简单男性化者）。在后一组中，1 个简单的男性测试显示类固醇浓度正常。作者提出，当需要最大可靠性时，同位素稀释/气相色谱-质谱法可在类固醇分析中提供最高的特异性，可常规用于临床类固醇分析。

新生儿 CAH 的明确诊断常常因 21-羟化酶缺陷患者的 17-羟孕酮水平正常、母体残留类固醇和血液中其他干扰物质而变得复杂。为了改善诊断，Caulfield 等人（2002）开发了一种气相色谱/质谱法，可在出生第一天同时测量 15 种尿类固醇代谢物。开发过程中使用了 31 名 21 羟化酶缺陷新生儿和 59 名年龄匹配的正常新生儿的随机尿液样本。此外，作者还制定了 11 种前体/产物比率，可诊断并清楚地区分导致 CAH 的 4 种酶缺乏症。一台台式气相色谱/质谱仪的处理量为每天 20 个样品。作者得出的结论是，该方法为新生儿期 CAH 的鉴别诊断提供了一种准确、快速、无创的手段，无需进行侵入性检测和 ACTH 刺激。

新等人（1983）发表了与基线和 ACTH 刺激的肾上腺激素水平相关的列线图。这些列线图将 21-羟化酶缺乏症的较轻微症状和无症状非典型形式（分别称为迟发型和隐性形式）以及所有形式的杂合子与正常受试者区分开来。

用于诊断非经典形式 21-羟化酶缺乏症（21OHD）的 ACTH 刺激的 17OHP 的临界水平是在分子研究之前确定的，基于专性杂合子的 17OHP 水平的平均值 +2 SD。然而，CYP21 突变携带者呈现不同的 ACTH 刺激的 17OHP 水平，范围从正常值到 30 nmol/L。巴切加等人（2002）试图确定 21OHD 专性携带者中 ACTH 刺激的 17OHP 水平是否与这些突变引起的酶活性受损相关，这将影响诊断非经典型的 17OHP 截止水平。对 59 名经典型和非经典型 21OHD 患者的父母进行了 DNA 筛查，以查找指示病例中发现的突变，并根据酶活性受损情况分为 3 个突变组（A 等于 0%，B 等于3%，且C大于20%）。在基线条件下和 ACTH（静脉注射 250 微克）后 60 分钟收集血样，以测量 17OHP 水平。使用 Kruskall Wallis 检验比较 A、B 和 C 组之间的水平。 ACTH 刺激的 17OHP 水平识别出 39% 的携带者（A 组 9 人，B 组 2 人，C 组 12 人）。 A、B 和 C 组的平均 +/- SD 基础 17OHP 水平分别为：2.94 +/- 1.89、1.77 +/- 0.81 和 3.90 +/- 2.43 nmol/L（P 大于 0.05）。 ACTH 刺激水平分别为 12.6 +/- 7.2、13.2 +/- 12.9 和 16.8 +/- 7.8 nmol/L（P 大于 0.05）。两名携带者的 ACTH 刺激的 17OHP 水平在 30 至 45 nmol/L 之间，他们的整个 CYP21 测序仅显示 1 个杂合状态突变，表明截止水平可能高估了非经典形式的诊断。作者得出结论，携带者中 ACTH 刺激的可变 17OHP 水平与具有不同酶活性损害的 CYP21 基因突变无关。

莫内特等人（1986）证明可以在妊娠早期诊断中使用绒毛膜绒毛样本中的 HLA-DNA 探针连接。他们还通过测定孕早期羊水中的 17-羟基孕酮来进行诊断。

雷因多拉尔等人（1988）描述了使用 21-羟化酶基因的 RFLP 进行产前诊断。

李等人（1996）开发了用于 CYP21 基因和非功能性 CYP21P 基因差异 PCR 扩增的引物。使用扩增创建限制性位点（ACRS）方法进行直接突变检测，然后使用一组针对与 CAH 相关的 11 种突变具有特异性的引物进行二次 PCR。随后的限制性分析不仅可以检测，还可以确定所分析突变的接合性。 Lee等人在对台湾11个CAH患者家族的20条孤立染色体进行分析时，（1996）检测到除缺失之外的 4 种 CYP21 突变类型。在 5 个不同的等位基因中，CYP21P 假基因包含一些作者认为与 CYP21 基因相关的多态性。这一发现表明基因转换事件同时发生在 CYP21P 和 CYP21 中。组合的差异 PCR-ACRS 方案被描述为简单、直接且适用于使用绒毛膜绒毛或羊膜细胞进行 CAH 的产前诊断。

在 CAH 家族 CYP21 突变的遗传分析过程中，Day 等人（1996）注意到一些基因型为核苷酸 656G（613815.0006）纯合子的亲属没有表现出疾病的临床症状。他们提出，由于 CYP21 PCR 扩增过程中 1 个单倍型丢失，推定的无症状核苷酸 656G/G 个体被错误分型。他们建议在产前诊断中，将微卫星分型作为 CYP21 基因分型的补充，以解决核苷酸 656 处的歧义。

拉科等人（1999）报道了一种连锁分析方法的开发，该方法使用来自 III 类 HLA 区域的新型、信息丰富的微卫星标记，以便在所有可从受影响儿童获得样本的家庭中进行高度准确的产前诊断。

为了评估基因分型作为新生儿 CAH 筛查的诊断补充，Nordenstrom 等人（1999）分析了 1986 年至 1997 年间 91 名被诊断患有 CAH 的儿童的 DNA 中 CYP21 基因的突变。比较不同基因型患者的 17-羟基孕酮（17OHP）筛查水平。通过等位基因特异性 PCR 进行基因分型，根据突变的严重程度将患者分为 4 组，比较各组之间的新生儿筛查结果以及代表假阳性样本的 141 个值。 5组样本中17OHP的筛查水平存在显着差异。高于 500 nmol/L 的值显然与最严重的基因型相关，而无法从代表较低水平的个体样本中得出有关疾病严重程度的结论。作者得出的结论是，基因分型是一种有价值的诊断工具，也是新生儿筛查的良好补充，特别是在 17OHP 水平轻微升高的病例中确认或放弃诊断。

科彭斯等人（2002）指出 CYP21A2 基因的重复使突变分析变得复杂。他们建议，每当对未知缺陷携带者的个体进行 CYP21A2 突变分析时，应通过单倍型确定 CYP21/C4 区域（RCCX 区域）的整体结构，以避免携带者状态的错误分配。

为了提高新生儿 CAH 筛查的特异性，Minutti 等人（2004）开发了一种使用液相色谱-串联质谱同时测量血斑中 17-羟基孕酮、雄烯二酮和皮质醇的方法。作者推荐该检测作为血斑的二级检测，通过传统方法进行 CAH 筛查时结果呈阳性。

本间等人（2004）研究了 21-脱氧皮质醇代谢物（也称为孕三醇（Ptl））和 17OHP 代谢物或孕三醇（PT）在识别足月新生儿 21OHD 和新生儿血 17OHP 升高的早产儿中的诊断价值筛选。他们发现，点尿 Ptl 是 21OHD 的高度特异性标志物，截止值为 0.1 mg/g 肌酐，从而可以明确区分足月和早产新生儿的 21OHD 和非 21OHD。他们建议，如果 21OHD 的诊断不确定，则应在新生儿筛查中检测到血液 17OHP 升高的新生儿中常规采用气相色谱/质谱选择离子监测（GC/MS-SIM）进行现场尿液 Ptl 测量。

范德坎普等人（2005）确定胎龄而非出生体重为 CAH 新生儿血液筛查试验中 17OHP 的临界水平提供了更好的基础。

詹森等人（2007）报道了一种二级液相色谱-串联质谱程序，可用于减少标准 21-CAH 新生儿筛查的假阳性结果。

▼ 临床管理

Jones（1978）发现了轻度“成人”症状的病例。肾上腺增生表现为月经稀发，并像通常形式一样用肾上腺皮质类固醇进行治疗。

卡特菲尔德等人（1983）描述了两名患有部分 21-羟化酶缺陷的男性表兄弟，表现为双侧睾丸肿块和不育。在这两种情况下，由促肾上腺皮质激素依赖性多能间质细胞组成的睾丸肿块被认为在不育症中发挥着主要的病因作用。夜间（晚上 11 点），低剂量地塞米松治疗导致肿块消失并恢复生育能力。氢化可的松，10 毫克，每日 3 次，未能实现这种逆转。

Cutler 和 Laue（1990）研究了一种新疗法的使用，该疗法将严格生理剂量的氢化可的松与抗雄激素和芳香酶抑制剂疗法结合起来。通过阻断雄激素和睾酮向雌激素的转化，他们希望实现正常生长。这项仍有待测试的提议是由治疗家族性男性性早熟的类似计划的成功所暗示的（176410）。

法国进行了一项多中心研究，通过口服地塞米松对母亲进行 21-羟化酶缺乏症产前治疗（Forest 等，1989）。吴迪等人（1994）报道了从妊娠第八周开始使用地塞米松（0.5 mg，tid，p.o.）成功治疗一例病例。

科尼安等人（1998）研究了 22 名患有 21-羟化酶缺乏症的青春期前儿童，他们的类固醇治疗被认为在线性生长和骨骼成熟方面是最佳的。作者报告称，由于身体脂肪增加，体重指数（BMI）显着增加。这与早期的“反弹”一致。 BMI 与儿童后期的肥胖以及与成人肥胖相关的长期健康问题的风险增加有关。

对于儿童，CAH 通常采用醋酸可的松和氟氢可的松治疗。某些 CAH 患者需要非常高的醋酸可的松替代剂量，而少数患者对醋酸可的松根本没有反应。诺登斯特罗姆等人（1999）报道了一名 21-羟化酶缺乏症患者，在接受醋酸可的松（65 毫克/平方米/天）治疗期间，尿液中升高的孕三醇水平并未得到抑制。患者对醋酸可的松治疗缺乏反应是由于可的松向皮质醇的转化率较低，这被认为是继发于 11-β-羟基类固醇脱氢酶活性较低的原因。这些结果支持使用氢化可的松而不是醋酸可的松作为肾上腺功能不全的替代疗法。

Travitz 和 Metzger（1999）讨论了经典 21-OH 形式先天性肾上腺增生的产前治疗。地塞米松（DEX）是一种强效糖皮质激素，通过下丘脑和垂体的反馈抑制肾上腺皮质。用于产前治疗的原因是，与其他糖皮质激素相比，它能更有效地穿过胎盘（约50%到达胎儿一侧），半衰期较长（约4至6小时），并且对胎儿的抑制作用更大。促肾上腺皮质激素。回顾了支持和反对产前 DEX 治疗的论点。

罗等人（1999）报道了 4 名典型 21OH 缺乏症妇女的妊娠结局和母体血清类固醇水平的连续测量，其中 3 名是失盐形式的女性假两性人。这些接受糖皮质激素治疗的妇女生下了 4 名健康的女性新生儿，她们的女性外生殖器正常，没有一人患有 21OH 缺乏症。 3 名女性的循环雄激素水平在妊娠期间增加，但在糖皮质激素治疗期间仍保持在妊娠正常范围内。在第四名患者中，尽管口服泼尼松的剂量从 5 毫克/天增加到 15 毫克/天（分 2 次剂量），但妊娠期间雄激素水平仍显着升高。作者得出的结论是，尽管母体血清雄激素浓度很高，但胎盘芳香酶活性足以阻止女性胎儿外生殖器的男性化，很可能也阻止胎儿大脑的男性化。

劳厄等人（1996）报告称，在一项包含抗雄激素（氟他胺）、雄激素向雌激素转化抑制剂（睾内酯）的 4 种药物治疗方案的短期交叉研究中，线性生长、体重增加和骨成熟得到了更好的控制，与氢化可的松和氟氢可的松的对照方案的效果相比，减少了氢化可的松和氟氢可的松的剂量。默克等人（2000）报道了随后一项比较这两种治疗方案的长期随机平行研究的结果。 28 名儿童完成了 2 年的随访。在2年的治疗期间，与接受氢化可的松和氟氢可的松治疗的儿童相比，接受氟他胺、睾内酯、减少氢化可的松剂量和氟氢可的松治疗的儿童血浆17-羟基孕酮、雄烯二酮、脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮和睾酮水平显着升高。尽管雄激素水平升高，接受新治疗方案的儿童仍具有正常的线性生长速度和骨成熟。 2年后未观察到明显的不良反应。作者得出结论，氟他胺、睾内酯、减少氢化可的松剂量和氟氢可的松的治疗方案可有效控制 CAH，并降低糖皮质激素过量的风险。

对于因 21-羟化酶缺乏所致的 CAH，糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗并不总是令人满意。尽管有足够的替代剂量并坚持治疗，但在青春期患者中经常观察到控制不佳。查曼达里等人（2001）研究了青春期过程是否与皮质醇药代动力学的改变有关，导致下丘脑-垂体-肾上腺轴失去控制。他们发现血清总皮质醇清除率曲线是单指数的。与青春期前和青春期后组相比，青春期组的平均清除率显着更高。青春期患者的平均分布容积也显着高于青春期前患者，但青春期后患者则不然。此外，与男性相比，女性游离皮质醇的半衰期明显较短。查曼达里等人（2001）得出结论，青春期与皮质醇药代动力学的改变有关，导致清除率和分布体积增加，但半衰期没有变化。他们还得出结论，这些变化可能反映了青春期内分泌环境的变化，并可能对治疗 CAH 和青少年时期需要皮质醇替代的其他疾病产生影响。

Muirhead 等人对 54 名患有盐消耗性 21-OHD CAH 的患者进行了多中心回顾性图表审查，这些患者在生命的前 6 个月内被诊断出并已达到成年身高（2002）发现成人身高与婴儿期（p = 0.03）和儿童期（p 小于 0.01）的雄烯二酮以及儿童期的睾酮（p = 0.01）呈负相关。他们建议将雄激素水平与生长速度测量结合使用，以优化 21-OHD CAH 患者的糖皮质激素剂量。

邦菲格等人（2007）研究了 125 名 CAH 患者（77 名女性）的最终身高结果和类固醇治疗的影响。他们的结论是，CAH 患者通过常规治疗能够达到足够的 FH。青春期总生长显着下降，泼尼松治疗会导致 FH 下降。

LWPES/ESPE CAH 联合工作组（2002）发表了一份共识，以解决 21-羟化酶缺乏引起的 CAH 的最佳实践、管理指南和创新疗法，包括新生儿诊断和治疗指南、足月和早产新生儿的临床评估、新生儿 CAH 筛查、产前诊断以及青春期和成年期的治疗和管理。

克赖顿等人（2003）反对 LWPES/ESPE CAH 联合工作组（2002）共识声明中的手术管理指南，并表示当时唯一能达成的共识是由一个专门的多学科团队处理个别病例，包括全面的治疗方案。受影响家庭的参与。

Van Wyk 和 Ritzen（2003）总结了 18 名因 CAH 接受双侧肾上腺切除术的患者的随访研究，其中 3 名是患有双无效 CYP21 突变的幼儿，并预防性切除了肾上腺。 5 名患者在糖皮质激素替代效果不佳时出现了与严重疾病相关的肾上腺危象。所有人都对适当的治疗有反应。术后在 8 名患者中观察到肾上腺类固醇前体显着升高，可能是由于异位肾上腺休息所致。在大多数患者中，雄激素过多的迹象已经减少，并且随着糖皮质激素剂量的降低，肥胖不再是一个问题。作者得出的结论是，肾上腺切除术是治疗特定患者先天性肾上腺增生的安全有效的方法。

孕妇使用地塞米松可预防患有 CAH 的女性胎儿生殖器男性化。尽管没有发现躯体致畸副作用，但动物研究表明糖皮质激素对海马体等大脑结构有不利影响，引起人们对地塞米松可能对人类发育产生功能性副作用的担忧。迈耶-巴尔伯格等人（2004）完成了一项针对 487 名 1 个月至 12 岁儿童的调查，重点关注认知和运动发展。 174 名产前接触过地塞米松的儿童（其中 48 名患有 CAH）和 313 名未接触过地塞米松的儿童（其中 195 名患有 CAH）的母亲完成了 4 份关于其孩子的标准化发育问卷。产前暴露于地塞米松的儿童与未暴露于地塞米松的对照组的比较均不显着。使用所使用的方法，作者无法记录产前早期地塞米松治疗（治疗 CAH 风险妊娠的推荐剂量）对运动和认知发育的任何不良影响。

希尔维科斯基等人（2007）研究了子宫内使用地塞米松（DEX）治疗以防止受影响女性男性化对神经心理功能和学业成绩的长期影响。对经过产前治疗的 7 至 17 岁儿童进行标准化神经心理学测试（发育神经心理学评估和韦克斯勒儿童智力量表）和儿童填写的问卷来评估自我感知的学业能力。接受短期治疗、未受影响的 CAH 儿童在评估言语工作记忆的测试中表现较差（P = 0.003），并且在评估学业能力自我认知的问卷中得分较低（P = 0.003）。希尔维科斯基等人（2007）得出的结论是，产前 DEX 治疗与先前未描述的对言语工作记忆和自我知觉某些方面的长期影响有关，这些影响可能与较差的言语工作记忆有关，因此这些发现可能对未来先天性 DEX 治疗提出质疑。肾上腺增生。

在评估 CAH 患者的骨矿物质密度（BMD）和骨代谢时，Sciannamblo 等人（2006）观察到 CAH 患者比对照者矮，并且在控制身高后，全身 BMD 测量值显着低于对照者。 CAH 患者的骨特异性碱性磷酸酶（见 171760）和 I 型胶原 C 末端端肽（见 120150）以及骨代谢指标的血清浓度高于对照组。斯坎南布洛等人（2006）得出的结论是，与健康对照相比，患有经典形式 CAH 的年轻成年患者的骨密度值降低，这可能使他们在生命早期面临患骨质疏松症的风险。

法尔哈马尔等人（2007）研究了患有 CAH 的成年女性的 BMD、骨折患病率和骨代谢标志物。在所有测量部位，患者的 BMD 均低于对照组。在 30 岁以下的患者中，48% 的患者骨质疏松，而对照组这一比例为 12%（p = 0.009）。在 30 岁或以上的患者中，73% 患有骨质减少或骨质疏松，而对照组这一比例为 21%（p 小于 0.001）。两种经典形式的 BMD 相似，与基因型没有明显关系。患者报告的骨折数量多于对照组（p 小于 0.001）。椎骨和腕部骨折的数量几乎达到显着水平（p = 0.058）。法尔哈马尔等人（2007）得出结论，患有 CAH 的女性 BMD 较低，骨折风险增加，并建议应监测 BMD，采取充分的预防和治疗，并从青春期开始优化糖皮质激素剂量。

诺登舍尔德等人（2008）研究了 62 名年龄在 18 至 63 岁的 CAH 女性和 62 名年龄匹配的对照者的女性化手术结果，以将手术方法和突变状态联系起来。一半的 CAH 女性声称这种疾病影响了她们的性生活。他们对自己的生殖器不太满意，无论是否做过手术。阴蒂的大小和功能受到手术方法的影响。五名女性在检查时有临床上明显的阴道狭窄，几乎一半的患者经历过阴道狭窄。这些患者的性生活整体心理方面受到影响，这些患者首次性行为较晚，怀孕和生孩子的次数较少，同性恋发生率增加，并且这些生活质量因素与突变的严重程度相关。作者得出结论，患有 CAH 的成年女性的整体生活质量受到突变类型和手术程序的影响；他们建议应限制阴蒂成形术的适应症，并集中进行内科、手术和心理治疗。

▼ 群体遗传学

先天性肾上腺增生症影响大约五千分之一的新生儿。

在瑞士苏黎世州，Prader（1958）估计先天性肾上腺生殖综合征的发生率为每 5,041 名活产儿中就有 1 人，即携带者的频率为每 35 人中就有 1 人。Childs 等人（1956）估计马里兰州的这一频率为每 67,000 名新生儿中就有 1 人出生。

在多伦多，Qazi 和 Thompson（1972）估计失盐 C-21 羟化酶缺乏症的最低频率为每 26,292 人中有 1 人。据推测，这是一种失盐的 21-羟化酶缺乏症，在阿拉斯加的爱斯基摩人中出现频率相对较高（Hirschfeld 和 Fleshman，1969）。阿拉斯加爱斯基摩人中常见的其他隐性病症包括 Kuskokwim 病（259450）、高铁血红蛋白血症（250800）和假胆碱酯酶缺乏症（参见 177400）。成年期可能出现的肾上腺增生的形式是 21- 和 11-羟化酶缺乏。

斯佩泽等人（1985）得出结论，非经典 21-羟化酶缺乏症可能是最常见的常染色体隐性遗传病。这种情况在德系犹太人（3.7%）、西班牙裔（1.9%）、南斯拉夫人（1.6%）和意大利人（0.3%）中尤其常见。除南斯拉夫人外，非经典形式的基因与 HLA-B14 连锁不平衡。经典形式显示与 HLA-Bw47;DR7 连锁不平衡。谢尔曼等人（1988）估计德系犹太人中非经典形式 21-羟化酶 D 的基因频率高达 0.223。通过非经典先证者确定的家庭和通过经典先证者确定的家庭的隔离分析显示出基本相同的结果。作者得出的结论是，该基因在少数纯合子中不完全渗透的可能性对于非经典形式很可能，而对于经典形式则不太可能。

莱里斯等人（1987）研究了 19 个混合种族的委内瑞拉家庭，其中有 20 名新生儿患有 21-羟化酶缺乏症，导致盐浪费。确定了 HLA 单倍型和复合型。结果与文献报道的结果明显不同，文献报道在人群水平上与 HLA-Bw47 和扩展单倍型 HLA-Bw47,DR7,FC91,0 存在关联。其中 4 名无关患者的所有 MHC 基因座都是纯合的，而另外 3 名患者的至少 2 个 HLA 基因座是纯合的。研究结果被解释为表明，在委内瑞拉患者中，耗盐的 21-羟化酶缺乏主要是由相对较少的孤立突变造成的。在此人群中未观察到 HLA-Bw47 标记的突变。

Thilen 和 Larsson（1990）对 1969 年至 1986 年间出生的所有瑞典 CAH 患者进行了回顾性研究，以确定新生儿筛查可能带来的益处。获得了涉及 67 名男性和 83 名女性的信息。其中，143 种被认为是经典症状，7 种被认为是非经典症状（5 岁后出现的症状或隐秘症状）。除 2 人（一名患有 11-羟化酶缺乏症的女孩和一名患有 β-羟基类固醇脱氢酶缺乏症的男孩）外，所有其他人都患有 21-羟化酶缺乏症。患病率为 11,500 分之一。 93 名患者（48 名男性，45 名女性）出现盐流失，所有患者都在 3 个月大之前。该组男孩诊断时的中位年龄为 21 天。 57 名女孩中，有 38 名女孩出生时就发现性别不明，性别分配是一个主要问题。这些女孩中，有 15 名在诊断 CAH 之前被认为是男性。 Lubani 等人在科威特进行了一项类似的研究（1990）发现 1978 年至 1988 年间有 60 名儿童被诊断患有 CAH，估计患病率为 9,000 名活产儿中就有 1 名。此外，有推定证据表明 CAH 导致另外 20 名儿童死亡，患病率为 7,000 分之一。 54 名患者（90%）被诊断为 21-羟化酶缺乏症；各 3 名患者的诊断结果为 3-β-羟基类固醇脱氢酶缺乏症和 11-β-羟化酶缺乏症。

克罗索斯等人（1982）估计，由于 21-羟化酶基因的轻度等位基因纯合性，6% 至 12% 的多毛女性患有 21-羟化酶缺乏症。他们计算出该疾病减毒形式的基因频率为 0.015 至 0.057。

1991年至1994年，日本约有450万婴儿接受了新生儿CAH筛查。在这个队列中，Tajima 等人（1997）发现 2 名同胞和 2 名无关的新生儿在 5 日龄时血清 17-羟孕酮水平轻度升高，但没有 CAH 症状。这 4 例病例被诊断为可能患有非经典类固醇 21-羟化酶缺乏症。这 2 名同胞的 1 个等位基因中存在 ile172 突变为 asn（613815.0001）和 arg356 突变为 trp（613815.0003），并且基因转换包括另一个等位基因中的 pro30 突变为 leu（613815.0004）。第一个不相关的病例在 1 个等位基因中编码相同的 pro30 到 leu 突变的基因转换。第二个等位基因具有扰乱剪接的内含子 2 突变（668-12 A 至 G），以及 arg356 至 trp 突变。第二个不相关的病例是 arg356 至 trp 和 707del8 突变的复合杂合子。由于大规模筛查对非经典型的估计检出率（百万分之一）与经典型的既定检出率（万分之一）相比似乎较低，因此作者得出结论，通过新生儿筛查检测非经典型可能特别困难两个等位基因仅包含非经典相关突变的情况。

威切尔等人（1997）假设那些 21-羟化酶缺陷杂合子具有生存优势。他们发现，与 22 名突变阴性对照相比，28 名已证实携带者的皮质醇反应显着升高（30 分钟皮质醇水平：正常，24.2 微克/分升；携带者，28.1 微克/分升；P 小于 0.005）。作者提出，在携带者中观察到的较高皮质醇反应可能能够快速恢复体内平衡，以应对感染、炎症或其他环境压力，并可能防止不适当的免疫反应，例如自身免疫性疾病。

Wedell（1998）回顾了由于 21-羟化酶缺陷引起的 CAH 的分子遗传学。在瑞典，对大约 400 个受影响的 21-羟化酶基因进行了分析，9 种常见的假基因衍生突变约占等位基因的 95%。在剩下的 5% 中，共有 13 种罕见的、大多数是人群特异性的突变被鉴定出来。这些突变可以根据严重程度分为不同的组，从而可以根据基因分型预测受影响受试者的临床结果。可以估计盐浪费和产前男性化的风险，并且在轻度受影响的情况下可以避免过度治疗。

拉科等人（1999）报道了在英国人群中总共 284 条疾病染色体中筛查 17 种不同的 CYP21 突变。最常见的突变是 45% 受影响染色体中的大规模缺失或转换（201910.0011; 201910.0012），内含子 2 剪接突变（201910.0006）占 30.3%，R357W（201910.0003）占 9.8%，I172N（201910.0001）占 9.8%。 7%受影响的染色体。超过 92% 的检查染色体均检测到突变。

费伦齐等人（1999）筛查了 167 名匈牙利 CAH 患者（代表 306 条无关染色体，占登记匈牙利患者总数的 56.2%）。使用等位基因特异性扩增筛选了八种最常见的突变。匈牙利 CAH 群体中最常见的突变是内含子 2 剪接突变。结果显示大多数突变具有良好的基因型/表型相关性。内含子 2 突变通常与严重的 CAH 相关，而 I172N 则与多种表型相关。

New 和 Wilson（1999）对先天性肾上腺增生症进行了全面的回顾。他们表示，已发现大约 40 个 CYP21 基因突变导致 21-OH 缺乏。最常见的突变似乎是 CYP21 和假基因 CYP21P 之间两种减数分裂相互作用的结果：（i）错位和不等交换，导致大规模 DNA 缺失，以及（ii）明显的基因转换事件，导致大规模 DNA 缺失。导致 CYP21P 假基因中较小规模的有害突变转移到 CYP21。

健身等（1999）研究了新生儿筛查样本中 9 个 CYP21 突变、连锁染色体 6p 标记和二态性 X-Y 标记的基因分型的效用（Guthrie 卡）。提取DNA并对CYP21 PCR产物进行连接酶检测反应，同时分析9个CYP21突变；其他基因的PCR产物进行直接凝胶分析。新西兰人中经典和非经典 CYP21 突变（不包括 CYP21 缺失）的杂合率分别为 2.8% 和 2.0%。

鲍姆加特纳-帕泽等人（2005）使用 CYP21A2 基因分型（序列/Southern blot 分析）来确定中欧（奥地利）人群中 CAH 携带者的频率。该研究包括 100 名来自前南斯拉夫的移民和 100 名非南斯拉夫裔的人。这些人均未表现出临床高雄激素血症或有 CAH 家族史。这项研究对 200 名临床未受影响个体的 400 个不相关等位基因进行了基因分型，结果显示携带者频率为 9.5%，其中包括所谓的“经典”等位基因（5.5%）和“非经典”（4%） CYP21A2 基因畸变。在南斯拉夫中观察到的 CAH 杂合性与非南斯拉夫中没有差异（P = 0.8095）。作者得出的结论是，观察到的 CAH 携带者频率为 9.5%，表明中欧人群中 CAH 杂合性的患病率高于迄今为止孤立于个体的估计。南斯拉夫或非南斯拉夫血统。

威尔逊等人（2007）研究了 716 名 21-羟化酶缺乏症患者的种族特异性突变分布。发现流行的等位基因突变和基因型在种族群体之间存在显着差异，并且其中一些人群中流行的突变和基因型的优势是显着的。盎格鲁撒克逊人中普遍存在大的缺失（613815.0011）； V281L 突变（613815.0002）在德系犹太人中普遍存在； R356W 突变（613815.0003）在克罗地亚人中普遍存在； IVS2AS-13 突变（613815.0006）在阿拉斯加西部的伊朗人和说尤皮克语的爱斯基摩人中普遍存在； Q318X 突变（613815.0020）在东印度人中普遍存在。当 CYP21A2 基因中至少存在一个 IV2AS-13 突变时，可以观察到基因型/表型不相关。

汉娜·什穆尼等人（2017）对 200 名不相关的健康德系犹太人受试者和 200 名随机的未自我认同为特定种族的美国白种人进行了 CYP21A2 基因分型。在德系犹太人中，15%（95% 置信区间（CI）：10.4-20.7）和白种人中，9.5%（95% CI，5.8-14.4）中也发现了类似的非经典 CAH 携带情况（p = 0.13）。德系犹太人非经典 CAH 携带者（0.15 vs 0.309，p 小于 0.0001）和受疾病影响的比例（0.005 vs 0.037，p = 0.009）并不像 Speiser 等人之前报道的那么高（1985）。白种人中非典型 CAH 的估计患病率为 200 人中有 1 人（0.5%，95% CI：0.01-2.8）。汉娜·什穆尼等人（2017）的结论是，非经典 CAH 是一种常见病症，无论种族如何，应在孕前和不孕不育咨询中予以考虑。

▼ 分子遗传学

21-羟化酶缺乏导致的先天性肾上腺增生是由 CYP21A2 基因突变引起的；有关该疾病分子遗传学的完整讨论，请参阅 613815。

▼ 基因型/表型相关性

斯佩泽等人（1992）将 88 个因 21-羟化酶缺乏所致先天性肾上腺增生的家庭的基因型和表型相关联。 95% 的检查染色体均检测到突变。最常见的突变是第二个内含子中的 A 到 G 变化，影响 mRNA 前体剪接，占 26%（613815.0006），大缺失占 21%，ile172 到 asn 突变（613815.0001）占 16%， val281-to-leu 突变（613815.0002）为 11%。根据预测的酶促损害程度，将患者分为 3 个突变组。没有酶活性的突变A组主要由严重失盐患者组成，B组有2%活性的单纯男性化患者，C组有10%至20%活性的非经典轻度受影响患者，但每组都包含具有表型的患者比预期更严重或更不严重。数据表明，21-羟化酶缺乏症的大部分表型变异是由 CYP21 等位基因变异引起的。他们推测表型严重程度可能受到亲本印记或负等位基因互补的影响，从而产生夸大的基因剂量效应。然而，在所研究的家庭组中没有任何证据表明这些现象。

尼科什科夫等人（1997）研究了 2 名晚发 CAH1 同胞的罕见等位基因。该等位基因包含 3 个序列改变：位于翻译起始上游 4 个碱基处的 C 到 T 转换、pro105 到 leu 替换以及 pro453 到 Ser 替换（参见 613815.0009）。最后一种突变已在其他种族群体中发现，而 pro105 突变为 leu 似乎是该家族所独有的。他们在培养细胞中表达突变酶后，通过体外翻译测试了-4、pro105-to-leu 和 pro453-to-ser 突变的功能。虽然-4取代没有可测量的影响，但pro105-to-leu和pro453-ser突变分别将17-羟基孕酮的酶活性降低至62%和68%，将孕酮的酶活性降低至64%和46%。当这两种突变同时存在时，17-羟基孕酮的酶活性降低了 10%，黄体酮的酶活性降低了 7%。这些结果表明，pro105-to-leu 和 pro453-toser 等位基因在不组合时只会引起非常微妙的疾病，但在对最轻微形式的 CAH1 患者进行基因分型时可以考虑。

Witchel 等人使用等位基因特异性寡核苷酸杂交、SSCP 和异源双链分析（1996）鉴定出来自 21 个不同家庭的 38 名受试者有 2 种有害的 CYP21 突变。所有 38 例都是内含子 2 剪接突变的纯合子或复合杂合子，如前所述，这种突变通常在 21-羟化酶缺陷中被发现。将其表型 CAH 特征与其 CYP21 基因型进行比较，显示表型异质性从经典的失盐 21-羟化酶缺陷延伸到无症状表型。威切尔等人（1996）提出了这种表型异质性的 3 种可能性：存在其他（补偿性剪接）突变； CYP21 基因的其他功能拷贝的存在；或剪接突变的泄漏。 Miller（1997）指出了第四种可能性，即编码除 P450C21 之外具有类固醇 21-羟化酶活性的蛋白质的其他基因的活性。细胞色素 P450 酶往往是“混杂的”。结合许多不同底物并催化多种羟基化的酶。作者推测，这种酶的肾上腺表达可以解释在已知 CYP21 缺失的患者中观察到的神秘 21-羟化酶活性，这些患者合成盐皮质激素的能力明显恢复。 Miller（1997）认为，此类酶的鉴定可能构成 21-羟化酶缺乏所致先天性肾上腺增生临床生物学的下一个重大进展。

如前所述，导致类固醇 21-羟化酶缺乏的大多数突变是由功能基因和密切相关、高度同源的假基因之间的重组引起的。 Levo 和 Partanen（1997）分析了 CYP21 基因的突变和重组断点，并确定了 51 个不相关的芬兰 CAH 家庭的相关单倍型。这些人至少占芬兰所有 CYP21 缺乏症患者的一半。结果表明该人群中有多种创始人突变-单倍型组合。 3 个最常见的单倍型占所有受影响染色体的一半；只有六分之一的单倍型代表单一病例。芬兰的几种常见突变单倍型组合在欧洲血统的其他患者群体中也被发现，因此表明这些单倍型具有古老的起源。

雅斯凯莱宁等人（1997）报告了对芬兰发现的 120 名 21-羟化酶缺乏症患者的人群分析。从 78 名患者（65%）中获取用于 CYP21 基因分型的血液样本，并将他们的表型与基因型进行比较。一般来说，基因缺陷的严重程度与临床表达密切相关。所有携带对酶活性有严重影响的突变的患者都患有 21-羟化酶缺乏症的盐消耗形式。那些具有 I2 剪接突变（613815.0006）的患者，在一些报告中具有可变的表型，患有严重的盐皮质激素缺乏症。相比之下，具有 I172N 突变（613815.0001）的患者表现出多种表型，这些表型不能归因于其他突变。

Wedell（1998）报告说，在瑞典，自 1990 年以来直接突变检测已用于诊断 21-羟化酶缺陷。分析了大约 400 个受影响的 21-羟化酶基因。大约 95% 的等位基因是由与相邻假基因相互作用产生的突变造成的，包括基因缺失和 9 个较小的序列畸变。在剩下的 5% 中，共有 13 种罕见的、大多数是人群特异性的突变被鉴定出来。其中一些罕见突变以较低的频率出现在假基因中，表明它们已开始在人群中以较低的速度遗传。根据严重程度，突变可以分为不同的组。这使得根据基因分型预测受影响受试者的临床结果成为可能。可以估计盐浪费和产前男性化的风险，并在轻度受影响的病例中避免过度治疗。

Wedell（1998）表示，她认为无突变纯合子患者会出现盐消耗（除非及早治疗），并且如果是女性的话，会严重男性化，这一规则没有例外。她将频繁突变分为三类：非经典（NC），最不严重；简单男性化（SV），中等严重程度；以及最严重的盐浪费（SW）。 SV 和 SW 组发生产前男性化。

Dacou-Voutetakis 和 Dracopoulou（1999）分析了肾上腺早现（PA）儿童的 CYP21 基因，以检测与激素和临床数据之间可能的相关性。 45.8% 的研究对象检测到异常基因型； 8.3% 为纯合子，其基因型与 21-羟化酶缺陷的非经典表型一致，37.5% 为 CYP21 基因 9 种不同分子缺陷的杂合子。作者指出，CYP21 杂合性在一些青春期前的受试者中临床表达，并且在大量病例中，基因型无法通过 PA 发病年龄、骨龄与实际年龄之间的平均差或Synachten 测试。他们建议，必须对这些儿童进行青春期随访，这可能会揭示分子缺陷的临床意义，即受影响个体的多毛症、严重痤疮、青春期提前、可能的月经异常和/或生育问题。

通过等位基因特异性 PCR，Bachega 等人（1998）测定了 130 名巴西经典和非经典 CAH1 患者的点突变频率，并将基因型与表型相关联。最常见的突变是 I2 剪接（613815.0006），42% 发生在盐消耗中； I172N（613815.0001）, 33% 单纯男性化；和 V281L（613815.0002），40% 为晚发型。 9 个最常见点突变的频率与其他国家报告的频率相似，但 8 核苷酸缺失（613815.0015）和外显子 6 簇（613815.0016）除外，这两种突变在经典形式中频率较低。根据酶活性程度，93 例完全基因分型的患者被分为 3 个突变组（A 组，小于 2%；B 组，约 2%；C 组，大于 18%）。 A组中，62%的病例呈现耗盐型； B组中，96%为单纯男性化形式； C组中，88%为晚发型。通过筛选大重排和 15 个点突变，检测到 80% 的受影响等位基因。作者得出的结论是，20% 的受影响等位基因不存在先前描述的突变，这表明其群体中存在新的突变。

尼姆卡恩等人（1999）分析了一名 CAH1 患者及其家人的 CYP21 基因。对整个外显子编码区和内含子区以及-1 kb 5-prime启动子区进行了测序和分析。在此 3.7 kb 序列中未发现突变。通过对跨越 CYP11B1 基因整个编码区的 2.6 kb 片段进行测序，排除了潜在的 CYP11B1 缺陷，该缺陷可能与 CAH1 的临床和生化表型非常相似。

克朗等人（2000）确定了 155 名明确的无关 CAH 患者中 CYP21 失活突变的频率以及基因型-表型关系。他们鉴定出了 310 个致病等位基因中的 306 个（99%）。最常见的突变是内含子2剪接位点突变（613815.0006；30%），其次是基因缺失（20%）、I172N突变（613815.0001；20%）和大基因转换（7%）。检测到五个新的点突变。根据其预测的功能后果并与临床表型进行比较，将基因型分为 4 个突变组（无效、A、B 和 C）。无效突变（ppvnull）的阳性预测值为 100%，因为所有携带这些突变的患者均具有耗盐表型。在突变组 A（内含子 2 剪接位点突变为纯合或杂合形式且无效突变）中，出现盐消耗性 CAH 的 ppvA 为 90%。在预测导致单纯性男性化 CAH（纯合子或具有更严重突变的复合杂合子形式的 I172N）的 B 组中，ppvB 为 74%。在 C 组中，分类为具有更严重突变的纯合或复合杂合形式的 P30L（613815.0004）、V281L（613815.0002）或 P453S（613815.0010），ppvC 为 65%，表现出非经典形式的 CAH，但排除时为 90% P30L突变。因此，克朗等人（2000）的结论是，一般来说，具有最严重或最轻微突变的患者表现出良好的基因型-表型关系。在中等严重程度的突变组中观察到相当程度的差异。

德拉科普卢-瓦布利等人（2001）检查了希腊人群中分子缺陷的类型和相对频率以及基因型/表型相关性。他们在 111 名无关受试者及其父母的 222 条染色体中寻找 CYP21 基因的缺失、转换和 11 种最常见的突变。最常见的突变是盐浪费形式的 I2 剪接（613815.0006）（42.9%）、缺失和转换（24.5%）以及 Q318X（613815.0020）（14.3%）；简单男性化形式的 I172N（613815.0001）（35.3%）、I2 剪接（29.4%）和 P30L（613815.0004）（19.1%）；以及非经典形式的 V281L（613815.0002）（41.1%）、P30L（21.4%）和 P453S（613815.0010）（14.3%）。与其他人群相比，希腊患者在盐消耗型中出现 Q318X 的频率较高，在单纯男性化型和非经典型中出现 P30L 的频率较高，在非经典型中出现 P453S 的频率较高。总样本中基因型与表型的一致性为87%。然而，该疾病的 3 种形式的一致性率不同。因此，在预测耗盐表型的基因型中检测到完全一致性，在预测简单男性化表型的基因型中检测到稍低的一致性（95.2％），在预测非经典表型的基因型中观察到最低的一致性（67.6％）表型。作者得出的结论是，基因型和表型之间的一致性随着疾病严重程度的减轻而降低。

德内克斯等人（2001）分析了 56 名患有非典型 CAH 的无亲属关系的法国女性的 CYP21。检查了突变谱和表型-基因型相关性。总体主要突变为 val281 突变为 leu（613815.0002），该突变存在于 51% 的等位基因和 80% 的女性中。发现了三个新的突变。 63% 的女性携带 CYP21 基因的严重突变，因此有可能生出患有这种典型疾病的孩子。根据 CYP21 等位基因组合将患者分为 3 组，检查潜在的基因型/表型相关性：A（轻度/轻度）、B（轻度/重度）和 C（重度/重度）。与具有 2 种轻度突变的女性（A 组）相比，轻度和重度突变的复合杂合子（B 组）原发性闭经更频繁，平均基础和刺激 17-羟基孕酮水平更高，但个体间存在相当大的重叠价值观。令人惊讶的是，在 2 名女性的两个等位基因上发现了严重突变（C 组）。作者得出的结论是，不能从基因型准确预测表型。表型表达的变异可能受到 CYP21 基因座遗传异质性以外的机制的影响。

L'Allemand 等人（2000）报道了一例非经典21-羟化酶缺乏症，其17-羟孕酮水平中度升高（滤纸血斑中为145 nmol/L），该病例是在新生儿筛查中发现的。表型是女性，没有男性化的迹象。确诊显示血清 17-羟基孕酮和 21-去氧皮质醇水平升高，而皮质醇、PRA 和电解质则正常。 6个月大时，男性化变得明显，考虑用氢化可的松替代。由于临床原因，该病例被归类为迟发性CAH，且早期表现异常。然而，通过 Southern 印迹研究获得了经典 21-羟化酶缺陷的诊断，表明该患者的 30-kb 缺失（613815.0011）是纯合的，包括 CYP21P 假基因的 3-prime 末端、C4B 基因和功能性 CYP21 基因的 5-引物末端。通常，编码经典 CAH 的 30 kb 缺失纯合的患者拥有独特的 CY21P/21 杂合基因，其连接位点位于第三外显子之后，产生无功能的假基因。然而，该女孩的 8 bp 缺失（613815.0015）是杂合的，这表明一个等位基因上的嵌合假基因在第三个外显子之前有一个连接位点。该患者是一个复合杂合子，其父系等位基因上编码经典 CAH 的 30 kb 缺失，以及母系等位基因上编码非经典 CAH 的 30 kb 缺失。这种新型母体 CYP21P/21 杂合基因的特征是在内含子 2 之前有一个连接位点，与正常 CYP21 基因的不同之处仅在于外显子 1（613815.0004）中的 P30L 突变以及包含 CYP21P 假基因的启动子区域。由于 P30L 突变导致酶的活性为正常 P450c21 酶的 30% 至 60%，而 CYP21P 启动子将转录降低至正常值的 20%，因此早发性非经典 CAH 的这种令人费解的表型可以完全用基因型来解释患者的并被认为是简单男性化形式和非经典形式之间的中间形式。

已鉴定出嵌合 CYP21P/CYP21 基因，其 5-引物末端对应于 CYP21P，3-引物末端对应于 CYP21（Tusie-Luna 和 White，1995），并发现由于导致移码的有害突变而无功能。和截短的蛋白质。李等人（2002）报道了 CAH 患者中的 2 个嵌合 CYP21P/CYP21 基因。两个基因都具有5素头-300个核苷酸的序列作为CYP21P基因。编码区由两个不同区域中带有 CYP21P 基因的融合分子组成。一名患者的连接位于第三个内含子的 chi 样序列中，另一名患者的连接位于 CYP21P 基因外显子 5 的小卫星共有序列中。对这两个 3.3-kb 嵌合分子中限制性片段长度多态性的分析表明，这些序列是由于 CYP21P 和 CYP21 之间不等交换而产生的。

虽然基因型通常可以预测表型，但 CAH 中已经描述了基因型-表型不一致。查曼达里等人（2002）研究了 37 名儿童的肾上腺髓质功能、疾病严重程度和基因型之间的关系，其中 28 名患有盐消耗症，9 名患有单纯性男性化 CAH。携带致病突变的患者被分为 4 组：无，9 名患者为突变纯合子，显示不具有 21-羟化酶活性； A，15 名内含子 2 突变（613815.0006）纯合患者或内含子 2 突变和无效等位基因复合杂合； B，8名I172N突变纯合子（613815.0001）患者或I172N复合杂合子和更严重的突变； C，1 名 P30L（613815.0004）突变纯合患者。基因型无效组和 A 组被预测患有盐消耗型 CAH，B 组被预测为简单男性化表型，C 组被预测为非经典型 CAH。第五组 D 包括 4 名仅检测到 1 个等位基因突变的患者。患有盐耗性 CAH 的儿童血浆总变肾上腺素和游离变肾上腺素浓度显着低于患有单纯男性化型 CAH 的儿童。血浆游离变肾上腺素浓度最能预测表型，其准确性与基因型相似。在受影响最严重的患者中，基因型和表型之间的一致性较高。游离甲肾上腺素值等于或小于8.5 pg/ml的患者可能表现出耗盐表型。血浆游离变肾上腺素浓度与基于基因型的预期 21-羟化酶活性相关，并且在无效、A 和 B 基因型组中游离变肾上腺素浓度存在显着趋势（P 小于 0.0001）。作者得出的结论是，肾上腺髓质功能的测量（最好通过游离变肾上腺素浓度进行评估）是 21-羟化酶缺乏症疾病严重程度的有用生物标志物。分子基因型和血浆游离变肾上腺素浓度以相似的准确性预测表型。这两种方法对于最严重的疾病形式都更准确。

Speiser 和 White（2003）对先天性肾上腺增生症进行了全面回顾。在讨论表型和基因型之间的相关性时，他们指出，根据体外诱变和表达研究预测的酶活性水平，CYP21突变可以分为3类。第一组由突变组成，例如完全消除酶活性的缺失或无义突变；这些通常与盐消耗性疾病有关。第二组突变主要由 I172N 突变（613815.0001）组成，产生的酶活性仅为正常活性的 1% 至 2%。这些突变允许足够的醛固酮合成，因此典型地发现于患有单纯男性化疾病的患者中。第三组包括突变，例如 V281L（613815.0002）和 P30L（613815.0004），它们产生的酶保留了 20% 至 60% 的正常活性；这些突变与非经典疾病相关。两种不同 CYP21 突变的复合杂合子通常具有与较轻微的基因缺陷的存在相容的表型。表型-基因型变异的一个来源是剪接突变的泄漏。内含子 2 3 引物末端核苷酸 656（613815.0006）剪接受体位点中的 A 到 G 转变包含所有经典 21-羟化酶缺陷等位基因的 25%，通常会导致异常剪接的 mRNA 转录本。然而，实验和临床观察表明，少量 mRNA 是正常剪接的。仅仅正常功能酶活性的 1% 或 2% 就可以将患者的表型从盐消耗改变为简单的男性化疾病。

平托等人（2003）试图通过比较表型与基因型来优化诊断和随访。通过临床、激素和分子遗传学方法对 68 名因 21-羟化酶缺乏所致 CAH 患者进行了研究。根据预测的突变严重程度对患者进行分类：0组，无效突变（17.6%）； A组，IVS2剪接突变纯合子或IVS2和无效突变复合杂合子（33.8%）； B组，I172N突变纯合子或复合杂合子（14.7%）； C组，V281L或P30L突变的纯合子或复合杂合子（26.5%）； D 组，酶活性未知的突变（7.4%）。所有0组和A组患者均为盐耗型，C组均为非经典型。 B 组包括 5 种盐消耗型和 5 种简单男性化型。 0 组和 A 组在诊断时较年轻，并且女性比 B 组更男性化。B 组的基础血浆 17-羟孕酮和睾酮水平高于 C 组。0、A 和 B 组在诊断时给予的氢化可的松剂量相似。所有年龄组均有差异，但 C 组较低（P 小于 0.01）。最终高度低于经典和非经典形式的目标高度。作者得出的结论是，遗传缺陷的严重程度与临床实验室特征密切相关。他们表示，基因分型与新生儿筛查和最佳药物和手术治疗相结合，可以帮助治疗 CAH。

斯蒂克尔布鲁克等人（2003）评估了大批荷兰 21-羟化酶缺陷患者的 CYP21 突变频率并研究了基因型-表型相关性。研究人员对 198 名 21-羟化酶缺乏症患者的 370 个不相关等位基因进行了研究。 370 个等位基因中有 118 个存在基因缺失/转换（31.9%）。最常见的点突变是 I2G（613815.0006）（28.1%）和 I172N（613815.0001）（12.4%）。在 7 个不相关等位基因（1.9%）中发现单个等位基因（V281L-F306+1nt-Q318X-R356W; 613815.0033）上外显子 7 和 8 中假基因衍生突变的聚类。发现了六种新突变。 87 名有据可查的患者的基因型-表型相关性显示，29 名具有 2 个无效突变的患者中的 28 名（97%）和 24 名具有突变 I2G（纯合子或具有无效突变的杂合子）的患者中的 23 名（96%）患有典型的盐消耗。具有 I172N 突变的患者（纯合子或带有无效突变或 I2G 突变的杂合子）患有盐消耗（17 人中的 2 人，12%）、单纯男性化（17 人中的 10 人，59%）或非典型 CAH（17 人中的 5 人，29%）。所有 6 例纯合性或复合杂合性突变 P30L（613815.0004）、V281L（613815.0002）或 P453S（613815.0010）患者均患有非经典 CAH。作者得出结论，荷兰 21-羟化酶缺陷患者的 CYP21 突变频率和基因型-表型相关性与其他西欧国家之前的报告总体高度一致。然而，在单个等位基因的外显子 7 和 8 上观察到的 4 个假基因衍生的点突变，在几乎 2% 的不相关等位基因中观察到，似乎是荷兰人群特有的，并且发现了 6 个新的 CYP21 基因突变。

索尔迪等人（2008）在 10 名巴西和 2 名斯堪的纳维亚患者中研究了 3 种新突变和 1 种复发性（R408C; 613815.0030） CYP21A2 突变的功能影响。他们还分析了单独使用 H62L（613815.0034）或与 P453S（613815.0010）联合使用引起的酶损伤程度。新突变获得的低水平残留活性和 R408C 将它们分类为经典 CAH 突变，而 H62L 显示出非经典突变范围内的活性。

▼ 动物模型

在小鼠中，卓别林等人（1986）表明两种21-羟化酶基因中只有一种被表达。作者展示了两个 21-羟化酶编码基因的完整一级结构。小鼠中的活性基因被称为 A，而在人类中则被称为 B。在小鼠中，Chaplin 等人（1986）在 21-羟化酶 B 基因中发现了跨越第二个外显子的 215 个核苷酸的缺失；其他核苷酸变化引入了移码和提前终止密码子。由置于 21-羟化酶 A 结构序列 5 引物处的 21-羟化酶 B 启动子组成的杂合基因在转染至肾上腺皮质肿瘤细胞后可有效转录。这些发现表明，表达缺失是由于 21-羟化酶 B 结构基因内的突变造成的，而不是由于启动子的缺陷造成的。在人类中，CA21HA 基因是假基因，并且阻止表达的基因缺失的性质与小鼠中的不同。具体而言，21-羟化酶 A 基因在第三个外显子内有 8 个碱基缺失，引入了提前终止密码子（White 等，1986；Higashi 等，1986）。参见怀特等人的评论（1987）和怀特等人（1987）。

戈托等人（1988）描述了特定 H-2 重组单倍型小鼠中 21-羟化酶基因的缺失。此外，他们发现新生纯合小鼠缺乏 21-羟化酶活性，纯合性会导致出生后早期死亡。观察新生纯合子肾上腺的形态变化。