累及脑干和脊髓且乳酸升高的白质脑病； LBSL

线粒体天冬氨酰-tRNA 合成酶缺陷

有证据表明，累及脑干和脊髓的白质脑病和乳酸升高（LBSL）可能是由编码线粒体天冬氨酰-tRNA 合成酶（DARS2; 610956）的基因中的纯合或复合杂合突变引起的）位于染色体 1q25 上。

▼ 说明

脑干和脊髓受累以及乳酸升高的白质脑病（LBSL）是根据磁共振成像和光谱学观察到的高度特征性异常星座来定义的（Scheper 等，2007）。受影响的个体会出现缓慢进展的小脑共济失调、痉挛和背柱功能障碍，有时伴有轻度认知缺陷或下降。

▼ 临床特征

van der Knaap 等人描述了一种新型白质脑病，累及脑干和脊髓，且乳酸水平较高（2003） 8 名患者。他们显示出明显的磁共振波谱（MRS）模式，显示不均匀的大脑白质异常以及脑干和脊髓束的选择性受累。质子磁共振成像（MRI）显示异常白质中的乳酸增加。临床上，患者有缓慢进展的锥体、小脑和背柱功能障碍。常染色体隐性遗传被认为是可能的。 8名患者中有3名是男性。这8名患者包括2名受影响的姐妹和1名受影响的兄弟姐妹。

林南基维等人（2004）描述了另外 5 名患有此实体的患者。 MRS 显示所有患者白质中 N-乙酰天冬氨酸减少，乳酸增加。 3至16岁时出现缓慢进展的感觉共济失调和震颤，并在青春期出现远端痉挛。一名 13 岁患者没有症状。 5名患者中有两人是兄弟。

塞尔科夫等人（2004）还描述了 5 名新的、无关的患者。临床表现与儿童时期发病、进展缓慢、不同的精神缺陷、锥体和小脑功能障碍的体征、有时还有背柱功能障碍的症状一致。塞尔科夫等人（2004）提出了首字母缩略词 LBSL，表示累及脑干和脊髓并增加乳酸的白质脑病。

佩措尔德等人（2006）描述了患有成人发病的白质脑病并累及脑干和脊髓的姐妹和兄弟，并且 MRS 上乳酸正常。姐姐发病年龄为20，弟弟发病年龄为23，步态不稳，双腿僵硬，双侧动作笨拙。父母非近亲结婚。

伊索汉尼等人（2010）回顾了 Linnankivi 等人报道的 5 例 LBSL 患者的临床特征（2004）并描述了 3 名新患者。六名患者是芬兰裔。总体而言，表型有些异质性，大多数患者发病年龄在 2 至 15 岁之间。大多数人的运动发育不稳定或延迟，但有 2 人的运动发育正常。最常见的特征包括进行性震颤、共济失调、构音障碍和痉挛。一项新发现是轴突周围神经病变，伴有远端无力和振动/本体感觉减弱。 4 名患者认知功能正常，4 名患者有轻度言语缺陷、学习问题或视觉空间缺陷。详细描述了两名患者。其中一名患者在 8 岁时发病，伴有夜间癫痫发作，脑部 MRI 发现幕下和幕上区域存在异常。 15 岁时，他出现共济失调、足底伸肌反应、痉挛和轴突神经病。另一名患者在 19 个月大时出现运动迟缓，伴有共济失调和肌张力低下。痉挛和反射亢进在 2 岁零 3 个月时变得明显。他还有轻微的言语迟缓。脑部 MRI 显示幕上区域有异常信号。所有患者都是 DARS2 基因突变的复合杂合子，Isohanni 等人（2010）表明 DARS2 突变的纯合性对人类可能是致命的。

三宅等人（2011）报道了 3 名近亲出生的日本同胞因 DARS2 基因纯合突变而患有严重的 LBSL（610956.0012）。 21岁先证者3岁时出现躯干共济失调，随后出现眼球震颤、言语不清、震颤、肌紧张异常和智力低下；他只能说一两个词。先证者的其他特征包括外周肌肉萎缩和无力、关节挛缩、反射减退和深部感觉障碍。他的 2 个兄弟姐妹在 12 个月前发病，在童年时期死于呼吸道疾病。脑成像显示大脑、小脑、脑干和脊髓白质脑病。患者细胞中野生型 DARS2 mRNA 转录本和蛋白质显着减少。三宅等人（2011）指出 DARS2 基因致病性突变的纯合性此前尚未有报道。

范伯格等人（2014）回顾了 66 名 LBSL 患者的临床特征。患者首次出现神经系统症状的平均年龄为 8 岁。八名患者出现成人发病症状。最常见的特征是小脑共济失调，包括步态共济失调。 9 名患者发育迟缓，3 名患者从未孤立行走。

临床变异性

西诺夫齐克等人（2011）报道了一名 25 岁的德国女性，她有 3 年阵发性运动诱发步态共济失调病史。阵发性共济失调每天最多发生5次，持续数秒至5分钟，但几年后频率增加至每天23次。其他特征包括位置和振动感的轻度远端缺陷、轻度腿部痉挛和反射亢进，但她从未出现永久性小脑共济失调或步态痉挛。血清乳酸间歇性升高，脑MRI显示小脑白质、大脑深部白质和脑室周围区有T2高信号病变，锥体束和背柱部分受累。用乙酰唑胺治疗可显着降低发作频率。遗传分析确定了 DARS2 基因（R609W；610956.0013）中的纯合突变，并排除了已知的阵发性共济失调基因中的突变。研究结果表明，这种疾病可以有较温和的表型，甚至表现为阵发性共济失调。

▼ 测绘

谢珀等人（2007）用 LBSL 家族中的微卫星标记进行连锁作图，发现了 1 号染色体上的一个候选区域，他们通过共享单倍型将其缩小到标记 D1S2790 和 D1S416 之间的 1.9-cM 区域。

▼ 分子遗传学

谢珀等人（2007）对来自所有 30 个家族的受影响个体中 1 号染色体上与 LBSL 相关的候选区域中与 LBSL 相关的基因进行了测序，并发现了 DARS2（610956）的突变，该基因编码线粒体天冬氨酰-tRNA 合成酶。突变蛋白的酶活性降低。令人惊讶的是，通过不同的测定确定，来自受影响个体的成纤维细胞和淋巴母细胞的线粒体复合物的活性正常。

范伯格等人（2014）回顾了 120 名 LBSL 患者的 DARS2 基因突变。总体而言，鉴定出 60 种不同的突变，这些突变分布在整个基因中。 116 名患者具有复合杂合突变，4 名患者具有纯合突变。百分之九十四（113/120）的患者为内含子 2 中多嘧啶束突变的杂合子，内含子 2 位于外显子 3 的上游。在该区域中鉴定出 13 种不同的突变，其中包括 228-20_-21delTTinsC（610956.0001））最常见，有 88 名患者。仅在复合杂合状态下鉴定出内含子 2 中多嘧啶束的突变。

▼ 遗传

范德纳普等人（2003）根据患者中存在 2 对受影响的同胞，推测 LBSL 为常染色体隐性遗传。林南基维等人（2004），塞尔科夫等人（2004）和 Petzold 等人。 Scheper 等人（2006）同样认为常染色体隐性遗传很可能（2007）证明了这一点，受影响的个体在 DARS2 基因的两个等位基因上都携带突变。