DYMECLIN; DYM

HGNC 批准的基因符号：DYM

细胞遗传学位置：18q21.1 基因组坐标（GRCh38）：18:49,036,387-49,460,645（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

科恩等人（2003）指出 DYM cDNA 预测包含 669 个残基的蛋白质，包含 6 个跨膜片段和一个细胞质 N 末端。数据库分析鉴定出许多物种中高度同源的蛋白质。 EST 数据库搜索发现了来自许多组织的 DYM 转录本，表明其表达无处不在。

埃尔·古齐等人（2003）报道 DYM 转录物广泛分布于正常细胞中，并且在软骨细胞和胎儿大脑中尤其丰富。

通过 Northern blot 分析，Dimitrov 等人（2009）在原代软骨细胞和成骨细胞以及 HeLa、SaOS2 和皮肤成纤维细胞系中鉴定出 DYM 为 3.1-和 5.6-kb 转录本。 RNA斑点印迹分析检测到小脑、肾、肺、胃、心脏和胰腺中表达最高，而脾、胸腺、食道、膀胱和甲状腺中表达很少或没有。人类胚胎和胎儿组织的原位杂交表明，DYM在皮质、海马和小脑中广泛表达。荧光显微镜将 DYM 定位于高尔基体，电子显微镜显示 dymeclin 与高尔基体以及 ER-高尔基体界面的移行小泡相关。透化测定表明，dymeclin 不是跨膜蛋白，而是高尔基体的外周蛋白，因为在质膜透化后它可以完全从高尔基体释放。活细胞的延时显微镜显示，dymeclin 以高度动态的方式在细胞质和高尔基体之间穿梭，并特异性识别成熟高尔基膜的子集。

▼ 基因结构

科恩等人（2003）指出 DYM 基因由 17 个外显子组成，分布在超过 400 kb 的基因组 DNA 上。起始蛋氨酸密码子位于外显子 2 中。终止密码子位于外显子 17 中，随后是 3 素 UTR 中 228 bp 的聚腺苷酸化信号（AATAAA）。在 cDNA 中，poly A 位于聚腺苷酸化信号后 18 bp 处。

▼ 测绘

Cohn 等人使用定位克隆策略（2003）鉴定出染色体 18q12-q21.1 上的 DYM 转录物是 Smith-McCort 发育不良（SMC1; 607326）和 Dyggve-Melchior-Clausen 发育不良（DMC; 223800）的基因突变体。

▼ 基因功能

德奈斯等人（2011）发现，与正常人成纤维细胞相比，由于 DYM 突变（参见分子遗传学）而患有 Dyggve-Melchior-Clausen 病（DMC；223800）的成纤维细胞的细胞表面胶原纤维明显较少，并且显示出明显扩张的高尔基结构。 DMC 患者的成纤维细胞本质上似乎也比野生型细胞更脆弱，更容易受到过度生长诱导的细胞凋亡的影响。 HeLa 和 U2OS 细胞中 dymeclin 的过度表达引起高尔基体凝聚，DMC 患者成纤维细胞中野生型 dymeclin 的过度表达逆转了异常的高尔基体构象和定位。对人软骨细胞文库进行酵母 2 杂交分析，然后进行蛋白质下拉和免疫沉淀分析，结果表明 dymeclin 与高尔基体蛋白 PPIB（123841）和 GOLM1（606804）相互作用。当在转染的 HeLa 细胞中单独表达时，带表位标记的 PPIB 定位于细胞质，但在共表达 dymeclin 时被招募到高尔基体。

▼ 分子遗传学

Dyggve-Melchior-Clausen 发育不良和 Smith-McCort 发育不良是类似的罕见常染色体隐性骨软骨发育不良。 DMC 和 SMC 的放射学特征和软骨组织学是相同的。然而，DMC 患者表现出明显的发育迟缓和智力迟钝，这是区分这两种疾病的主要特征。科恩等人（2003）认为这两种疾病是等位基因，因为两者都对应到 18q12-q21.1。通过 DYM 基因的序列分析，他们证明了 SMC（607461.0005-607461.0006）和 DMC（607461.0001-607461.0004）患者的突变。 2 个近亲 DMC 家族的受影响成员分别为终止密码子突变和移码突变纯合子，证明 DMC 代表 DYM 无效表型。

El Ghouzzi 等人使用定位克隆策略（2003）在 Dyggve-Melchior-Clausen 综合征患者中发现了 DYM 基因突变。他们在 10 个受影响的家族中检测到 7 个有害突变，其中 4 个是无义突变、2 个剪接位点和 1 个移码突变。对受影响儿童皮肤的超微结构研究显示，粗面内质网扩张、液泡增大且异常，以及大量囊泡。埃尔·古齐等人（2003）提出，他们将这种基因产物命名为 dymeclin，可能在蛋白质的细胞内消化中发挥作用。

诺伊曼等人（2006）报道了分别来自黎巴嫩和格鲁吉亚（高加索）的 2 个近亲家庭，其中各 2 名患者经基因分析证实患有 DMC。

季米特洛夫等人（2009）表明与DMC相关的DYM突变（参见例如607461.0004）导致dymeclin的错误定位和随后的降解。然而，与 SMC 相关的 DYM 突变（E87K；607461.0006）不会导致错误定位或 dymeclin 降解，这表明残余活性可以解释 SMC 患者神经表型的缺失。季米特洛夫等人（2009）得出结论，DMC 是由 dymeclin 功能丧失引起的。

▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：

.0001 DYGGVE-MELCHIOR-CLAUSEN 病
DYM、TYR16TER

在一个起源于多米尼加共和国的近亲家庭中，科恩等人（2003）发现患有 Dyggve-Melchior-Clausen 病（DMC; 223800）的个体在 DYM 基因的外显子 2 中存在 48C-G 点突变的纯合子，预示着 tyr16 到 stop（Y16X）的变化。父母双方都是突变携带者，未受影响的孩子的正常序列是纯合的，与从父母遗传的 18 号染色体单倍型相一致（Ehtesham 等，2002）。该突变所暗示的蛋白质的早期截短强烈表明它是无效突变。因此，DMC 似乎是由于缺乏 DYM 基因产物而产生的表型。

.0002 DYGGVE-MELCHIOR-CLAUSEN 病
DYM，1-BP DEL

Cohn 等人在 2 名患有 Dyggve-Melchior-Clausen 病（DMC；223800）的儿童中，其父母是表兄弟姐妹（2003）发现 DYM 基因外显子 8 的最后一个核苷酸缺失的纯合性，预测密码子 254 和更下游的 9 个终止密码子之后发生移码。父母双方都是突变携带者，他们未受影响的孩子也是病理变化的杂合子。

.0003 DYGGVE-MELCHIOR-CLAUSEN 病
DYM、TYR132TER

科恩等人（2003）发现一名患有严重 Dyggve-Melchior-Clausen 病（DMC; 223800）的患者是 DYM 基因 2 个突变的复合杂合子。一种突变是外显子 5 中的 369T-A 颠换，预测 tyr132 至 stop（Y132X）的变化，可能是无效等位基因。这种突变是从母亲遗传的。第二个突变是从父亲遗传的，是一个点突变，预测 asn469 到 tyr 错义变化（N469Y; 607461.0004）。由于氨基酸残基 N469 在从小鼠到拟南芥的许多物种中都是保守的，Cohn 等人（2003）得出结论，N469Y 取代影响了编码蛋白的功能并且具有致病性。

.0004 DYGGVE-MELCHIOR-CLAUSEN 病
DYM，ASN469TYR

Cohn 等人讨论了 DYM 基因中的 asn469-to-tyr（N469Y）突变，该突变在患有严重 Dyggve-Melchior-Clausen 病（DMC; 223800）的患者中以复合杂合状态发现（2003），参见 607461.0003。

.0005 史密斯-麦考特发育不良 1
DYGGVE-MELCHIOR-CLAUSEN 病，包括
DYM、IVS7AS、A-G、-2

Cohn 等人在 2 个分离出 Smith-McCort 发育不良（SMC1; 607326）的家族中，这两个家族都起源于关岛（2003）确定了受影响个体的复合杂合性。紧邻外显子 8 之前的剪接受体位点（TAG-TGG）中存在一个突变，预测外显子 8 的跳跃和阅读框的移动。外显子的跳过将导致蛋白质在氨基酸残基 207 和终止子 62 密码子之后的序列发生改变。在两个家庭中，这种顺序变化都是从父亲那里继承的。第二个突变是 G 到 A 的转变，预测 glu87 到 lys 氨基酸取代（E87K；607326.0006），这是从两个家族的母亲遗传的酸性到碱性电荷的变化。由于两个家庭的母亲都拥有由受影响的后代遗传的 18 号染色体单倍型，因此人们认为这很可能是一种祖先突变。

Pogue 等人在阿根廷和智利的 Dyggve-Melchior-Clausen 病（DMC; 223800）患者中进行了研究（2005）鉴定了内含子 7 突变的纯合性。两名患者均为近亲父母所生。 Pogue 等人在一名患有 DMC 的西班牙患者中（2005）鉴定了复合杂合性中的内含子 7 突变与内含子 5 中的另一个剪接位点突变（607461.0009）。单倍型分析显示，Pogue 等报道的 3 例 DMC 患者（2005）和 Cohn 等人报道的 2 个 SMC 家族（2003）有一个共同的祖先，表明了血统上的身份。波格等人（2005）指出，这种突变的血统认同得到了有关 16 世纪以来欧洲探险家对阿根廷、智利和关岛殖民的历史数据的支持。

.0006 史密斯-麦考特发育不良 1
DYM、GLU87LYS

讨论 Cohn 等人在 Smith-McCort 发育不良（SMC1; 607326）患者的复合杂合状态下发现的 DYM 基因中的 glu87-to-lys（E87K）突变（2003），参见 607461.0005。

.0007 DYGGVE-MELCHIOR-CLAUSEN 病
DYM、IVS11、G-A、-1

在 2 个非近亲黎巴嫩家庭中，El Ghouzzi 等人（2003）鉴定了一名患有 Dyggve-Melchior-Clausen 病（DMC; 223800）的儿童，该儿童的 DYM 基因中的 1252G-A 转变是纯合的。该突变位于外显子 12 的 5 引物处，预计会破坏内含子 11 的剪接。

.0008 DYGGVE-MELCHIOR-CLAUSEN 病
DYM，1-BP DEL，1877A

El Ghouzzi 等人在 3 个患有 Dyggve-Melchior-Clausen 病（DMC; 223800）的摩洛哥近亲家庭中（2003）在所有受影响的儿童中鉴定出 DYM 基因（1877delA）外显子 17 中单个碱基对的纯合缺失。该缺失是在另一个非近亲摩洛哥家族中发现的复合杂合性和无义突变中发现的。移码突变预测 DYM 蛋白会出现 49 个氨基酸的延伸，最后 93 个氨基酸是错义的（K626N+92aa 停止）。

.0009 DYGGVE-MELCHIOR-CLAUSEN 病
DYM、IVS5AS、A-G、-2

Pogue 等人在一名患有 Dyggve-Melchior-Clausen 病（DMC; 223800）的西班牙患者中（2005）鉴定了 DYM 基因中 2 个剪接位点突变的复合杂合性：内含子 5 剪接受体位点中的 A 到 G 转变，预计会导致外显子 6 的跳跃，以及内含子 7 中的突变（607461.0005 ）。

.0010 史密斯-麦考特发育不良 1
DYM，CYS542ARG

在一名患有 Smith-McCort 发育不良（SMC1；607326）的 6 岁女孩中，Santos 等人是来自葡萄牙马德拉岛的近亲父母的后代（2009）鉴定了 DYM 基因外显子 15 中 1624T-C 转变的纯合性，导致 cys542 到 arg（C542R）取代。这种突变发生在进化上保守的残基中，在 50 名健康葡萄牙人中未发现。