视黄醇X受体，α； RXRA

HGNC 批准的基因符号：RXRA

细胞遗传学位置：9q34.2 基因组坐标（GRCh38）：9:134,326,455-134,440,585（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

视黄酸与脊椎动物发育和体内平衡的许多方面有关。其作用是由特定核受体蛋白介导的，这些核受体蛋白是转录调节因子类固醇和甲状腺激素受体超家族的成员。除了称为 α（RARA; 180240）、β（RARB; 180220） 和 γ（RARG; 180190） 的高亲和力视黄酸受体外，Mangelsdorf 等人（1990, 1991） 鉴定了一种独特的核受体，称为类视黄醇 X 受体 α。该受体与配体结合域内的其他 3 个 RAR 不同，并且不能与视黄酸本身进行高亲和力结合。视黄酸、甲状腺激素和维生素 D 受体以及类视黄醇 X 受体可激活含有 2 个或多个共有基序 AGGTCA 简并拷贝的响应元件的转录。海曼等人（1992） 证明 9-顺式视黄酸是 RXRA 的高亲和力配体。

▼ 基因功能

周等人（1995）使用心肌细胞肥大的体外模型系统来鉴定视黄酸介导的途径，该途径在暴露于α-肾上腺素能受体激动剂去氧肾上腺素后抑制肥大表型特定特征的获得。他们发现生理浓度的视黄酸抑制细胞大小的增加和肥大遗传标记的诱导，即心房钠尿因子基因（ANF；108780）。视黄酸还抑制心肌细胞肥大的内皮素-1（EDN1; 131240） 通路。这些和进一步研究的结果表明体内可能存在抑制肥大的途径，这可能具有潜在的治疗价值。

RXRA 可以作为同二聚体和 RXRA/RAR 异二聚体发挥作用，这些模式定义了 2 种不同的类维生素A 反应途径。作为 RAR 的异二聚体伴侣，RXRA 不结合配体，而是充当辅助因子。威利等人（1995） 报道 RXRA 和核受体 LXRA（602423） 形成功能性异二聚体，其中 RXRA 是活性配体结合亚基。他们表示，这种相互作用定义了具有新靶基因特异性的第三类视黄醇反应系统。

通托诺兹等人（1994） 鉴定了一种新型脂肪细胞特异性转录因子，将其命名为 ARF6，并表明它是 RXRA 和过氧化物酶体增殖物激活剂受体 γ 的异二聚体复合物（PPARG；601487）。

麦克纳马拉等人（2001） 报道了核受体 RARA 和 RXRA 与 CLOCK（601851） 和 MOP4（603347） 的激素依赖性相互作用。他们发现这些相互作用对血管细胞中时钟基因表达的 CLOCK-BMAL1（602550） 和 MOP4-BMAL1 异二聚体介导的转录激活产生负调节。 MOP4 在脉管系统中表现出强大的节律，而视黄酸可以在体内和体外血清诱导的平滑肌细胞中相移 PER2（603426） mRNA 节律，为时钟基因表达的激素控制提供分子机制。麦克纳马拉等人（2001）提出，核激素的昼夜节律或周期性可用性可能在重置外周血管时钟中发挥关键作用。

PML（102578） 和 TIF1A（603406） 分别与 RARA 和 BRAF（164757） 融合，导致产生 PML-RAR-α 和 TIF1-α-B-RAF（T18） 癌蛋白。钟等人（1999） 表明 PML、TIF1-α 和 RXR-α/RAR-α 在视黄酸依赖性转录复合物中共同发挥作用。钟等人（1999） 发现 PML 作为 RXR-α/RARA-α 的配体依赖性共激活剂。 T18 与 PML-RAR-α 类似，以显性失活方式破坏该复合物的视黄酸依赖性活性，从而产生生长优势。 PML-RAR-α 是通过参与同一途径的 2 个分子融合产生的癌蛋白的第一个例子，特别是转录因子与其自身辅因子之一的融合。由于 PML 和 RAR-α 通路在转录水平上汇聚，因此不需要双显性阴性产物来解释急性早幼粒细胞白血病（APL） 的发病机制。

热尔曼等人（2002） 表明 RXR 可以结合配体并招募共激活剂作为与脱辅基视黄酸受体（apo-RAR） 的异二聚体。然而，在通常的细胞环境中，辅抑制因子不会解离，并且它们禁止辅激活因子的进入，因为辅调节因子的结合是相互排斥的。

Takano 等人使用酵母 2-杂交分析和蛋白质下拉分析（2004） 表明 RNF8（611685） 和 RXRA 通过其 N 末端区域相互作用。 RNF8 在 COS-7 细胞中的过度表达导致 RNF8 和 RXRA 在细胞核中相互作用和共定位。 RNF8 中的点突变破坏了 RING 指或 RNF8 N 末端区域的删除阻止了 RNF8 定位到细胞核，而不影响 RXRA 的核定位。 RNF8 的瞬时过表达以剂量依赖性和视黄酸孤立的方式增强 RXRA 介导的 RXR 响应元件（RXRE） 反式激活，并上调 RXRE 下游基因的表达。携带RING指破坏突变或N末端缺失的RNF8没有观察到反式激活的增强。高野等人（2004） 得出结论，RNF8 是 RXRA 介导的转录活性的调节剂。

▼ 生化特征

晶体结构

核受体 PPARG（601487）/RXRA 异二聚体调节葡萄糖和脂质稳态，是抗糖尿病药物 GI262570 和噻唑烷二酮类药物的靶标。甘佩等人（2000）报道了与 RXRA 配体 9-顺-视黄酸、PPARG 激动剂 GI262570 和共激活肽复合的 PPARG 和 RXRA 配体结合域的晶体结构。这些结构提供了对 RXR 与许多核受体异二聚化能力以及 9-顺式视黄酸允许激活 PPARG/RXRA 异二聚体的分子理解。

钱德拉等人（2008） 提出了完整的 PPAR-γ 和 RXR-α 的结构，作为与 DNA、配体和共激活肽结合的异二聚体。 PPAR-γ 和 RXR-α 形成非对称复合物，允许 PPAR-γ 的配体结合结构域接触两种蛋白质中的多个结构域。三个接口连接 PPAR-γ 和 RXR-α，其中一些接口依赖于 DNA。 PPAR-γ 配体结合结构域与两个 DNA 结合结构域协同作用，增强反应元件结合。 A/B 片段具有高度动态性，尽管具有基因激活特性，但缺乏折叠子结构。

▼ 测绘

琼斯等人（1993） 通过对一组体细胞杂交体使用 PCR 将 RXRA 基因定位到染色体 9。使用 RXRA PCR 产物分离粘粒克隆，并通过与多巴胺 β-羟化酶基因（DBH; 223360） 远端的 9q34 荧光原位杂交进一步定位该基因。通过 PCR 在一组易位杂交体上确认了作图位置。通过荧光原位杂交中 RXRA 粘粒和参考标记的成对杂交，Almasan 等人（1994） 将本地化细化为 9q34.3。

Hoopes 等人在种间回交小鼠中使用 RFLV（1992） 将小鼠基因组位点 Rxra、Rxrb（180246） 和 Rxrg（180247） 对应到着丝粒附近的 2 号染色体、17 号染色体的 H-2 区域以及与 Pbx 紧密连锁的远端 1 号染色体（176310）基因，分别。

▼ 动物模型

戴森等人（1995） 证明通过基因靶向产生的 RXRA -/- 胚胎表现出胚胎性心力衰竭，最初表现为心室收缩功能下降。心室的功能障碍是进行性的，而心房的结构和功能保持相对完整。房室传导阻滞的证据表明，心室传导系统的正常发育可能需要 RXR-α 依赖性通路。室特异性肌球蛋白轻链 2 的原位分析表明 RXR-α -/- 胚胎心脏中心室类型的正常心室规范，而心房类型在心室中持续表达。因此，心室肌细胞的成熟似乎被抑制。小鼠表现出全身水肿、心室发育不全和肌肉间隔缺损，并在胚胎第 15 天死亡。 Dyson 等人（1995） 假设视黄酸提供通过 RXR-α 途径介导的关键信号，该信号是心脏心室区域从早期心房样形态发展到成人厚壁心室所必需的。

Gruber 等人通过对基因靶向产生的 RXR-α 缺陷杂合子和纯合子胚胎的研究，（1996） 得出结论，RXR-α 在维持正常的心脏形态发生中发挥作用。此外，他们的研究结果表明，RXR-α 或其信号通路下游分子的相对缺陷可能代表先天性心脏病易感基因。

成人肝脏中的大量生理过程由需要与 RXR 异二聚化的核受体调节。万等人（2000） 使用 cre 介导的重组来破坏小鼠肝细胞中的 Rxra 基因。虽然这些小鼠是存活的，但分子和生化参数表明肝脏中每一种检查的代谢途径，即由 Rxr 与 Ppara（PPARA; 170998）、Car-β（NR1I3; 603881）、Pxr（NR1I2; 603881）、Pxr（NR1I2; 603881） 异二聚化介导的代谢途径。 603065）、Lxra（NR1H3; 602423） 和 Fxr（NR1H4; 603826） 在缺乏 Rxra 的情况下受到损害。作者表示，他们的数据表明存在一个复杂的回路，其中 Rxra 被整合到许多不同的生理通路中，作为胆固醇、脂肪酸、胆汁酸、类固醇和外源代谢和体内平衡的常见调节成分。

Repa 等人进行了一系列旨在阐明 RXR 激活对胆固醇平衡影响的优雅实验（2000） 用 rexinoid LG268 治疗动物。用rexinoid治疗的动物表现出胆固醇平衡的显着变化，包括抑制胆固醇吸收和抑制胆汁酸合成。受体选择性激动剂的研究表明，氧甾醇受体（LXR） 和胆汁酸受体 FXR 是 RXR 异二聚体伙伴，通过调节反向胆固醇转运蛋白 ABC1（600046） 和胆汁酸限速酶的表达来介导这些效应分别合成CYP7A1（118455）。这些 RXR 异二聚体通过控制外周组织的反向胆固醇转运、肝脏中的胆汁酸合成以及肠道中的胆固醇吸收，充当胆固醇稳态的关键调节剂。 RXR/LXR 异二聚体的激活通过上调小肠中 ABC1 的表达来抑制胆固醇吸收。 RXR/FXR 异二聚体的激活会抑制 CYP7A1 表达和胆汁酸产生，导致胆固醇溶解和吸收失败。研究表明，RXR/FXR 介导的 CYP7A1 抑制优于 RXR/LXR 介导的 CYP7A1 诱导，这解释了为什么 rexinoid 抑制而不是激活 CYP7A1（Lu et al., 2000）。 LXR 信号通路的激活导致外周细胞（包括巨噬细胞）中 ABC1 的上调，从而流出游离胆固醇，通过高密度脂蛋白转运回肝脏，在肝脏中，通过 LXR 介导的 CYP7A1 表达增加转化为胆汁酸。在胆汁酸池增加的情况下，胆汁胆固醇的分泌通常会导致胆固醇的重吸收增强；然而，随着 ABC1 表达的增加和胆固醇回流回管腔，胆固醇吸收以及胆固醇和胆汁酸的净排泄减少。因此，Rexinoids 提供了一类用于治疗胆固醇升高的新型药物。

李等人（2000） 开发了一种有效的技术来在小鼠中产生 Rxr-α 基因的时空控制体细胞突变。李等人（2000） 使用他莫昔芬诱导的 Cre-ER（T） 重组酶选择性地消除成年小鼠角质形成细胞中的 RXR-α。第一次他莫昔芬治疗后 6 至 7 周，促突变小鼠的腹侧区域出现脱发。治疗后 12 至 16 周，腹侧皮肤的大片区域和背侧皮肤的较小区域无毛。囊肿在皮肤表面下变得可见，随着时间的推移，这些囊肿扩大并扩散到全身。治疗后 16 周，无毛区域出现毛囊退化，导致椭圆囊和真皮囊肿。通常仅在毛囊外根鞘中表达的角蛋白6（148041）也在过度增殖的毛囊间表皮中表达，表明角质形成细胞终末分化异常。男性的所有异常均较女性轻，和/或出现较晚。李等人（2000） 发现成年皮肤中 RXR-β（180246） 的表达在男性中比在女性中高几倍。对他莫昔芬处理的 RXR-α/RXR-β 复合突变体的研究表明，RXR-β 可以部分补偿 RXR-α 功能的丧失。此外，根据成年男性皮肤中较大量的 RXR-β，男性的功能冗余比女性更明显，因为与单突变体不同，RXR-α/β 双突变体男性和女性受到类似的影响。

德·乌尔基扎等人（2000） 鉴定出二十二碳六烯酸（DHA），一种长链多不饱和脂肪酸，在成年哺乳动物大脑中高度丰富，是小鼠大脑中视黄酸 X 受体的天然配体。

克洛德尔等人（2001） 分析了载脂蛋白 E（107741） 缺失小鼠（一种成熟的动脉粥样硬化动物模型）中 RXR 及其一些异二聚体激活的影响。 RXR 激动剂可显着减少动脉粥样硬化的发展。此外，过氧化物酶体增殖物激活受体 PPAR-γ 的配体以及 PPAR-α 和 PPAR-γ 的双重激动剂具有中等抑制作用。 RXR 和 LXR 激动剂均诱导 ATP 结合框蛋白 1（ABC1） 表达，并刺激野生型巨噬细胞中 ABC1 介导的胆固醇流出，但 LXRA/LXRB（600380） 双纯合敲除小鼠则不然。因此，RXR/LXR异二聚体激活ABC1介导的胆固醇流出可能有助于rexinoids对动脉粥样硬化的有益作用，并需要进一步评估RXR/LXR激动剂在预防和治疗动脉粥样硬化中的作用。