少突胶质细胞谱系转录因子 2; OLIG2

蛋白激酶 C 结合蛋白 2； PRKCBP2
碱性螺旋-环-螺旋蛋白，B 类，1； BHLHB1

HGNC 批准的基因符号：OLIG2

细胞遗传学位置：21q22.11 基因组坐标（GRCh38）：21:33,025,935-33,029,185（来自 NCBI）

▼ 说明

OLIG2 是脊髓少突胶质细胞和运动神经元发育所必需的基本螺旋-环-螺旋（bHLH） 转录因子（Ono et al., 2008）。

▼ 克隆与表达

王等人（2000） 在 T 细胞急性淋巴细胞白血病患者中鉴定出 t（14;21）（q11.2;q22） 易位，并通过克隆 21 号染色体易位断点、EST 数据库分析和筛选胎儿脑 cDNA 文库，他们克隆了 OLIG2，并将其命名为 BHLHB1。推导的 357 个氨基酸蛋白具有转录调节因子的 bHLH 基序特征，与 β3（BHLHE22；613483） 具有最高的相似性。 Northern 印迹分析仅在大脑中检测到 2.5 kb BHLHB1 转录本。对 76 个组织的 RNA 斑点印迹分析证实 BHLHB1 表达仅限于大脑。

少突胶质细胞谱系转录因子 OLIG1（606385） 和 OLIG2 最初在啮齿类动物中发现，编码 bHLH 转录因子。在啮齿动物中枢神经系统中，它们仅在少突胶质细胞和少突胶质细胞前体中表达（Lu et al., 2000; Zhou et al., 2000）。 Lu 等人提出，在神经胶质发育中起作用的因子中可能会发现新的分子标记（Raff 等人，1983）（2001） 发现人类 OLIG1 和 OLIG2 基因在少突胶质细胞瘤中强烈表达，而在星形细胞瘤中则不表达或低表达。他们的研究提供了证据，表明少突胶质细胞瘤的肿瘤细胞类似于少突胶质细胞或其祖细胞，并且可能源自该谱系的细胞。

Ono 等人利用小鼠的谱系追踪和诱导基因表达（2008） 表明，早期端脑中的 Olig2 阳性细胞主要分化为 GABA 能神经元，后来分化为大胶质细胞，而间脑中的 Olig2 阳性细胞则发育为兴奋性神经元和少突胶质细胞。晚期胎儿端脑中的Olig2阳性细胞主要产生星形胶质细胞。

▼ 基因功能

人脑最常见的原发性肿瘤被认为是神经胶质细胞起源的（参见 137800）。然而，神经胶质细胞肿瘤不能通过细胞形态或星形胶质细胞、少突胶质细胞或其祖细胞的常规标记物进行完全分类。数据由Lu等人提供（2001） 提出了 OLIG 标记物的诊断潜力，以增强少突胶质细胞肿瘤的识别。

玛丽等人（2001） 发现 OLIG2 表达在肿瘤性少突胶质细胞中上调，但在肿瘤性星形胶质细胞或其他脑肿瘤细胞中没有上调，并建议将其用作诊断少突胶质细胞肿瘤的特异性标志物。

Mizuguchi 等人使用胚胎鸡和啮齿动物模型（2001），诺维奇等人（2001）和周等人（2001） 发现 Olig2 和 Ngn2（606624） 在运动神经元祖细胞中共表达，并且两者都是运动神经元分化所必需的。诺维奇等人（2001） 表明 Olig2 具有转录抑制因子的功能，并假设它可能抑制靶基因的表达，而靶基因本身则充当运动神经元分化的抑制因子。周等人（2001） 表明 Olig2 在运动神经元和少突胶质细胞命运规范中顺序发挥作用。

Setoguchi和Kondo（2004）利用小鼠免疫组织化学分析观察到Olig2主要表达于神经干细胞和神经元的细胞核以及星形胶质细胞的细胞质中。他们发现星形胶质细胞分化需要 Olig2 核输出。 Setoguchi 和 Kondo（2004） 在 Olig2 蛋白中鉴定出 Crm1（XPO1; 602559） 结合输出信号，并且该信号的突变干扰 Olig2 核易位，表明 Crm1 是 Olig2 细胞质定位所必需的。 Cntf（118945） 诱导的星形胶质细胞分化涉及 Olig2 核转位和 PI3K（参见 601232）-Akt（AKT1；164730）途径的激活。

Ligon 等人使用免疫组织化学分析和流式细胞术（2007） 表明 OLIG2 在人胶质母细胞瘤和胶质瘤祖细胞中表达。在小鼠恶性神经胶质瘤模型中，敲除Olig2可显着降低致瘤性，而重新引入Olig2可恢复致瘤表型，这表明Olig2功能是神经胶质瘤形成所特别需要的。在正常小鼠建立的神经祖细胞中，大多数循环细胞中表达 Olig2，但不表达 Olig1。染色质免疫沉淀分析和报告基因检测表明，Olig2 结合并抑制细胞周期进程抑制剂 p21（CDKN1A；116899） 的表达。

基本螺旋-环-螺旋转录因子 ASCL1（100790）、HES1（139605） 和 OLIG2 分别调节神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的命运选择。这些相同的因子由神经祖细胞共表达。今吉等人（2013） 通过延时成像发现这些因子由小鼠神经祖细胞以振荡方式表达。在每个分化谱系中，其中一个因素成为主导因素。今吉等人（2013） 使用光遗传学控制 Ascl1 的表达，发现虽然持续的 Ascl1 表达促进神经元命运决定，但振荡的 Ascl1 表达维持神经祖细胞的增殖。今吉等人（2013）得出的结论是，多能状态与几种命运决定因子的振荡表达相关，而分化状态与单个因子的持续表达相关。

通过体外分析，Huillard 等人（2010） 将 Olig2 鉴定为酪蛋白激酶 II-β（CK2B 或 CSNK2B；115441）依赖性底物。 Ck2b 直接与 Olig2 的 bHLH 结构域相互作用，并且 Ck2 在其富含丝氨酸/苏氨酸（STR） 结构域上磷酸化 Olig2。磷酸化的 STR 结构域参与 Olig2 的少突胶质细胞功能。

▼ 测绘

通过序列分析，Wang 等人（2000） 将 OLIG2 基因定位到染色体 21q22。格奥尔基耶娃等人（2006） 指出 OLIG2 基因对应到染色体 21q22.11。

▼ 分子遗传学

在 673 名无关的精神分裂症患者（181500） 和 716 名对照者的汇总样本中，Georgieva 等人（2006） 发现 OLIG2 基因中的几个 SNP 与疾病显着相关，包括 rs1059004（Bonferroni 校正后 p = 0.0009）和 rs762178（p = 0.0005）。进一步的基因型分析表明 OLIG2 与 CNP（123830） 和 ERBB4（600543） 之间存在相互作用，但没有证据表明与 NRG1（142445） 存在相互作用。正常人大脑皮层中 OLIG2 mRNA 表达量与 CNP 和 ERBB4 显着相关。格奥尔基耶娃等人（2006） 假设 OLIG2 的变异可能导致对精神分裂症的易感性。

Huang 等人在 329 名无亲属关系的中国汉族精神分裂症患者和 288 名中国汉族对照患者中进行了研究（2008） 发现精神分裂症与 OLIG2 基因外显子 1 中 rs762178 的 A 等位基因之间存在关联（Bonferroni 校正后 p = 0.015）。尽管格奥尔基耶娃等人。 Huang 等（2006） 发现疾病与 rs762178 的 G 等位基因相关（2008）指出，其重要性可能是由于连锁不平衡而不是直接效应。尽管未观察到位于基因 3-prime UTR 中的 rs1059004 的关联，但与这 2 个 SNP 的 A 和 T 等位基因分别定义的单倍型存在显着关联（Bonferroni 校正后 p = 0.009）。

▼ 细胞遗传学

王等人（2000） 在一名 T 细胞急性淋巴细胞白血病患者中发现了一种新的 t（14;21）（q11.2;q22） 易位。该易位是由非法 V（D）J 重组事件介导的，该重组事件破坏了 T 细胞受体（TCR）-α 基因座（TCRA；参见 186880），并将 TCR-α 基因座增强子置于衍生的 21 号染色体上，从而激活 BHLHB1基因。尽管 BHLHB1 的表达通常仅限于神经组织，但具有 t（14;21）（q11.2;q22） 的 T 细胞淋巴母细胞表达高水平的 BHLHB1 mRNA。 E2A（TCF3；147141）是正常 T 细胞分化所必需的，BHLHB1 以剂量依赖性方式抑制转染的人 T 细胞系和小鼠成纤维细胞中 E2A 报告基因的激活。

▼ 动物模型

Zhou和Anderson（2002）在Olig1/2双突变小鼠中发现运动神经元大部分被消除，少突胶质细胞分化被废除。谱系追踪数据表明，Olig1/2 -/- pMN 祖细胞反而生成 V2 中间神经元，然后生成星形胶质细胞。这种明显的转变可能反映了 OLIG1/2 在指定运动神经元和少突胶质细胞命运中的孤立作用。因此，OLIG 基因将神经元和神经胶质亚型规范结合起来，这与控制神经元与神经胶质细胞决策的原神经 bHLH 因子不同。作者得出的结论是，在脊髓中，OLIG 和原神经基因组成了神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞（中枢神经系统的 3 种基本细胞类型）规范的组合代码。

卢等人（2002） 对小鼠中的 Olig1/2 基因进行了靶向破坏。 Olig2 是脊髓少突胶质细胞和运动神经元规范所必需的。 Olig1 在少突胶质细胞的发育和成熟中发挥作用，尤其在大脑中尤为明显。两个 Olig 基因都有助于神经模式的形成，而星形胶质细胞不需要任何一个 Olig 基因。这些发现与表达 Olig 的细胞的命运图谱分析一起表明，少突胶质细胞源自 OLIG 特异的祖细胞，这些祖细胞也产生神经元。

布福等人（2005） 检查了急性脑损伤（例如刺伤或局灶性缺血）后受损小鼠大脑皮层的基因表达。尽管在受损的实质中未检测到任何神经源性因子，但 Olig2 强烈上调，但 Olig1 没有。刺伤后 2 天，用含有 Olig2 显性失活形式的逆转录病毒载体感染受损皮质，导致大量受感染细胞产生不成熟的神经元。布福等人（2005） 得出结论，Olig2 是对脑损伤做出反应的细胞中神经发生的抑制因子。

利贡等人（2006）指出NG2细胞包含2个不同的表达硫酸软骨素蛋白聚糖NG2的神经胶质细胞群（CSPG4；601172）：双极祖细胞和称为“合体细胞”的更加分化的星状细胞。然而，NG2细胞的发育个体发育仍不清楚。在小鼠大脑中，Ligon 等人（2006） 使用免疫组织化学和流式细胞术表明超过 90% 的胚胎和成人 NG2 细胞共表达 Olig2，这是少突胶质细胞谱系规范所必需的。 Olig2 缺失小鼠表现出 NG2 细胞发育失败，但可以通过含有人 OLIG2 基因座的转基因来挽救。研究结果表明，NG2 细胞需要 Olig2 才能正常发育，并表明 NG2 细胞和少突胶质细胞之间存在联系。

小野等人（2008） 发现 Olig2 -/- 小鼠死产。在胚胎第 18.5 天，Olig2 -/- 胚胎显示出 GABA 能神经元的正常发育以及基底前脑区域星形胶质细胞的正常发育。然而，在大脑皮层背侧，特别是内侧部分，星形胶质细胞发育异常。