僵人综合征; SPS

僵人综合症
躯干僵硬综合症

此条目中涉及的其他实体：
包括进行性强直性脑脊髓炎；烫发，包括在内；每份，已包含

▼ 说明

僵人综合症（SPS）通常是一种成人发病的散发性获得性疾病，其特征是进行性肌肉僵硬，叠加疼痛性肌肉痉挛，并伴有静息时持续运动活动的肌电图证据。 SPS 与自身免疫性疾病、糖尿病、甲状腺毒症和垂体机能减退伴肾上腺功能不全有关（George 等，1984）。

大约 60% 的 SPS 患者具有谷氨酸脱羧酶（GAD2 或 GAD65；138275）抗体，谷氨酸脱羧酶是抑制性神经递质 γ-氨基丁酸（GABA） 合成中的限速酶，表明免疫介导的发病机制（Folli等人，1993）。大约 10% 的患者将 SPS 发展为与两栖蛋白（AMPH; 600418） 抗体相关的副肿瘤性神经系统疾病，两栖蛋白是一种与神经元突触小泡内吞作用相关的细胞内蛋白（Burns, 2005）。

另请参见先天性僵人综合征或遗传性神经过敏（149400），它是由甘氨酸受体基因亚基突变引起的（GLRA1, 138491; GLRB, 138492）。

Meinck 和 Thompson（2002） 对僵人综合症进行了详细回顾。他们还讨论了两种可能相关的病症，即进行性强直性脑脊髓炎（PERM）（一种具有其他神经系统特征的更严重疾病）和僵肢或僵腿综合征（一种局灶性疾病）。

▼ 临床特征

Moersch 和 Woltman（1956） 报道了患有进行性波动性肌肉强直和痉挛的患者出现僵人综合征。

索利梅纳等人（1988）报道了一位患有僵人综合症的患者，其特征是肌肉僵硬波动并伴有疼痛性痉挛。他还患有 I 型糖尿病（222100） 和癫痫症。在血清和脑脊液中发现 IgG 水平升高，其对大脑切片灰质区域的染色模式与谷氨酸脱羧酶抗体产生的模式相同。 CSF 和血清抗体均与十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶中的 GAD2 共迁移条带发生反应，表明自身免疫发病机制的可能性。

梅因克等人（1994）报道了8名僵人综合症患者。所有患者均在成年后出现严重的肌肉僵硬和叠加的疼痛性剧烈痉挛或抽搐，包括角弓反张、手臂和/或腿部僵硬以及伸展脚内翻。身体几乎所有部位的体感刺激都会引起抽搐和痉挛，甚至包括那些与痉挛无关的部位。五名患者事先经历过一种即将发作的先兆感觉，其中一些患者伴有恐惧和不安。七名患者在发作期间出现自主神经症状，包括大量出汗、心动过速、高血压或瞳孔扩张。所有患者均较早被诊断患有癔症性焦虑神经症。两名患者有其他特征，如眼球震颤、眩晕或感觉异常，符合“进行性脑脊髓炎伴强直和肌阵挛”。所有患者的肌电图显示，正常运动单位的稳定、低频放电，对体感或声音刺激的反应突然增加；这些发现在自然或药物诱导的睡眠中消失。苯二氮卓类药物或免疫抑制剂治疗有效。 4 名患者（其中 1 名具有 PE​​RM 特征）具有抗 GAD 抗体；有抗体的人和没有抗体的人之间的症状没有差异。 Meinck 等人的电生理学研究（1995） 确定了躯干肌肉中由广泛的外周感受野引起的特征性痉挛反射性肌阵挛。

达拉卡斯等人（2000） 评估了 20 名具有抗 GAD 抗体和僵人综合症患者的临床谱。平均发病年龄为41.2岁。典型的临床表现是肌肉僵硬，伴有腹部和胸部椎旁肌肉的阵发性痉挛和挛缩，以及步态僵硬并经常跌倒。 13 名患者有面部受累。 80% 的患者患有自身免疫性疾病或自身抗体。达拉卡斯等人（2000）指出，许多患者由于多方面的表现而被误诊。

伯恩斯等人（2003） 报道了一对患有与抗 GAD65 抗体相关的 SPS 的父女。 53 岁时，父亲出现了四肢僵硬，作者将其称为“肢体僵硬变体”。他有恶性贫血和甲状腺炎的个人病史以及糖尿病家族史。他的女儿在 31 岁时出现了反复、间歇性的头颈部伸展。随着时间的推移，她的症状不断恶化，并且对敲击髌腱产生了角弓反张反应。血清分析显示，在没有临床甲状腺疾病的情况下存在抗甲状腺过氧化物酶（TPO；606765）抗体。在此期间，她生下了一名健康的婴儿，尽管短暂经胎盘获得了母体 GAD65 抗体，但该婴儿并未表现出 SPS 的临床症状。在没有 SPS 的其他 4 名家庭成员的血清中检测到低水平的抗 GAD65 抗体。

拉科切维奇等人（2004） 发现许多僵人综合症患者患有神经精神疾病，包括焦虑和抑郁。在一项针对 16 名患者的研究中，他们发现 GAD 抗体滴度与通过“硬度指数”测量的临床严重程度之间没有相关性。作者得出的结论是，抗 GAD 抗体是该疾病的良好标志物，但对于监测进展没有用处。

内姆尼等人（2004） 报道了一名患有僵人综合症的妇女的 2 名无症状新生儿，直到 24 个月大，都存在高滴度的抗 GAD65 抗体。由于孩子们没有接受母乳喂养，因此抗体可能是通过被动经胎盘转移到婴儿的血液中而获得的。作者认为，这些抗体无法通过婴儿的血脑屏障，因此无法攻击假定的抗原，即中枢神经系统中的 GABA 能神经元。孩子们在 6 岁和 8 岁时仍然没有任何症状。内姆尼等人（2004）指出，高达 40% 的 SPS 患者没有抗 GAD65 抗体，并得出结论，该疾病的发展需要其他辅助因子。

Koerner 等人使用经颅磁刺激（2004） 证明，与接受治疗的患者或对照组相比，未经治疗的 SPS 或 PER 患者运动皮层兴奋性显着增强。具有抗 GAD 抗体的患者运动皮层兴奋性更加增强，并且与脑脊液中的抗体水平相关。研究结果支持 SPS 和 PER 中内在皮质 GABA 能神经传递的紊乱。

Ameli 等人在对 10 名 SPS 患者进行的神经心理学评估中（2005） 得出的结论是，恐惧、焦虑和恐惧症状是现实的，并且继发于 SPS 症状，而不是由于固有的原发性恐惧神经症。

Economides 和 Horton（2005） 报道了一名患有 SPS 和抗 GAD65 抗体的 38 岁女性，除了肌肉僵硬和共济失调之外，还存在眼球运动异常。动眼神经检查结果包括凝视眼球震颤、外展受限、眼部错位、平滑追踪不足和扫视启动受损。没有重症肌无力的证据（MG；254200）。 Economides 和 Horton（2005） 认为动眼神经异常是 SPS 的主要表现，可能与 GABA 缺失有关。

哈钦森等人（2008） 报道了一名 54 岁男性，其具有与甘氨酸受体 α-1 亚基（GLRA1; 138491） 血清自身抗体相关的 PERM 临床特征。没有恶性肿瘤的证据。临床病程是进行性的，首先是四肢和躯干的刺痛感和自发的剧烈抽搐。后来他出现上睑下垂、水平凝视麻痹、面部无力、脊柱强直和行走困难。积极的免疫抑制治疗带来了显着的改善。作者指出，GLRA1 基因突变会导致遗传性惊恐过度（149400），其特点是过度惊吓反应。哈钦森等人（2008） 假设抗 GLRA1 抗体可能会破坏脑干和脊髓中的甘氨酸抑制。

僵人综合症是一种副肿瘤综合症

芙丽等人（1993）报道了 3 名患有 SPS 和导管乳腺癌的无关女性，她们的血浆和脑脊液中存在针对集中在中枢神经系统突触的 128 kD 胞质蛋白的自身抗体。通过不同方法测量，所有女性均未检测到抗 GAD65 抗体。在没有乳腺癌的 SPS 对照患者或没有 SPS 的癌症患者中，没有检测到针对 128-kD 蛋白的自身抗体。其中两名患者临床表现为累及近端肢体肌肉组织的 SPS，且躯干缺乏僵硬；一名患者的癌症治疗后症状得到缓解，而另一名患者则因躯干受累而病情恶化。第三名患者患有腿部受累和角弓反张，在癌症治疗后有所改善。

韦西格等人（2003） 报道了一名 71 岁女性，患有浸润性导管癌和副肿瘤性僵人综合征，其特征是右臂僵硬、步态僵硬且不稳定，以及出汗增多。在患者的血清和脑脊液中检测到两性蛋白（600418）（一种 128 kD 蛋白质）的自身抗体，患者对血浆置换术暂时有反应。尸检研究在中枢神经系统实质中检测到抗双亲蛋白抗体，表明其具有致病作用。

巴特勒等人（2000） 在患有纵隔癌和僵人综合征临床特征的患者中鉴定出针对 gephyrin（GPH; 603930） 的高滴度自身抗体。他们的发现为针对抑制性突触成分的自身免疫与以慢性强直和痉挛为特征的神经系统疾病之间的联系提供了证据。

Murinson 和 Guarnaccia（2008） 对 11 名患有 SPS 和两性蛋白自身抗体的患者进行了评估。全部都是女性，11 人中有 10 人患有乳腺癌，没有人患有糖尿病。与 112 名具有抗 GAD 抗体的 SPS 患者相比，这些患者发病年龄较晚，颈椎和手臂受累的频率更高，僵硬分布模式更广泛。 4 名患者对类固醇治疗表现出良好的反应，5 名患者中有 3 名在肿瘤切除和化疗后表现出明显改善。研究结果表明，两性蛋白抗体相关的 SPS 与 GAD 抗体相关的 SPS 不同。

▼ 临床管理

阿马托等人（1994） 使用静脉注射免疫球蛋白治疗了 3 例散发性僵人综合征患者，并检测到血清中存在 GAD 抗体。 3名患者均表现出主观和客观改善。达拉卡斯等人（2001） 对 16 名患有僵人综合症和抗 GAD65 抗体的患者进行了对照研究。患者接受静脉注射免疫球蛋白，耐受性良好且有效。

Ruegg 等人在患有僵人综合症的女性中（2004） 报道了使用左乙拉西坦的成功治疗，左乙拉西坦是一种抗癫痫药物，可促进中枢神经系统中的 GABA 能传递。该治疗主要解决了疼痛加剧的阵发性痉挛，并在 2 年的随访期间有效。

哈坦等人（2008）报道了用低剂量静脉注射异丙酚成功治疗了一名 70 岁女性患者的 SPS。

▼ 发病机制

Levy 等人使用 MR 光谱（2005） 发现，与 16 名对照者相比，8 名 SPS 患者感觉运动皮层中的 GABA 水平降低。两名坐轮椅或卧床不起的严重 SPS 患者的 GABA 下降幅度比其他患者更显着（分别比对照组少 32% 和 52%）。没有患者的大脑成像出现结构异常。研究结果与 GABA 能功能下降导致抑制性神经传递受损一致。

索默等人（2005） 证明，将副肿瘤性 SPS 患者的纯化血浆抗双亲蛋白 IgG 抗体（Wessig 等人，2003） 腹腔注射到雌性大鼠体内，会导致剂量依赖性僵硬，并伴有类似于人类 SPS 的痉挛。对大脑和脊髓的分析表明，人类 IgG 抗体已经穿过有症状动物的血脑屏障。研究结果表明，IgG 抗体的被动转移足以引起动物的疾病，表明抗双亲蛋白抗体在副肿瘤性 SPS 中具有致病性。

▼ 动物模型

吉尔伯特等人（2006）提出“高渗”突变小鼠（hyrt）是僵人综合症的模型。他们表明，负责 hyrt 表型的基因是编码转移蛋白驱动蛋白结合 1（TRAK1；608112） 的基因。与野生型小鼠相比，Hyrt 突变小鼠的中枢神经系统（尤其是下运动神经元）中 GABA（A） 受体的水平要低得多，这表明突变体的高渗性可能是由 GABA 介导的运动神经元抑制缺陷引起的。