先天性肌病 9A； CMYP9A

先天性肌病，伴有呼吸功能不全和骨折；MYORIBF

有证据表明先天性肌病 9A（CMYP9A） 是由染色体 3q28 上 FXR1 基因（600819） 的纯合突变引起的。据报道，就有这样一个家庭。

FXR1 基因的双等位基因突变还会导致先天性肌病 9B（CMYP9B；618823），但病情较轻。

▼ 说明

先天性肌病 9A（CMYP9A） 是一种常染色体隐性遗传的早发性严重肌肉疾病，可导致过早死亡。受影响的个体出生时会出现新生儿肌张力低下、喂养不良、长骨骨折和呼吸功能不全的症状。实验室研究与早期肌肉发育缺陷一致（Estan 等人，2019 年总结）。

有关先天性肌病遗传异质性的讨论，请参阅 CMYP1A（117000）。

▼ 临床特征

埃斯坦等人（2019） 报道了 3 名兄弟姐妹，他们的父母是近亲埃及人（家庭 1），患有致命的先天性肌病。先证者是一名怀孕后出生的男婴，其特征是胎动减少和羊水过少。出生时，他患有严重肌张力低下、长骨多处骨折、哭声微弱、呼吸功能不全，并出现不明原因的心动过速，需要住进新生儿重症监护室一个月。他脖子短，骨骼畸形，关节过度松弛，手尺偏，脚侧偏，生殖器发育不全，伴有隐睾。他在 5 个月大时去世。一名先前出生的女性同胞也受到同样的影响，并在 70 天时死亡。随后的一次妊娠显示缺乏胎动，表明同样的情况；妊娠被终止。尽管对患者来源的成肌细胞和肌管的研究显示存在异常细胞质颗粒，但未进行肌肉活检。

▼ 遗传

Estan 等人报道的 CMYP9A 在家族中的遗传模式（2019） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在一名男婴及其受影响的胎儿同胞中，由近亲埃及父母（家庭 1）怀有 CMYP9A，Estan 等人（2019） 在 FXR1 基因外显子 15 的 3-prime 末端鉴定出纯合 4-bp 缺失（c.1764_1767delACAG; 600819.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。来自 1 名患者的原代成肌细胞显示出截短的 82-kD 和 84-kD 蛋白的存在，这与逃避无义介导的 mRNA 衰变（NMD） 一致。这些异常蛋白质位于含有 mRNA 的环形细胞质颗粒中。携带同源 4-bp 缺失的突变小鼠的骨骼肌显示出类似的异常（参见动物模型）。

▼ 动物模型

埃斯坦等人（2019） 发现，小鼠骨骼肌成肌细胞中 Fxr1 所有亚型的失活会导致新生儿死亡。 Fxr1 基因外显子 15 中 4 bp 缺失（ACAGdel） 的产生，与 MYORIBF 家族中发现的突变类似，导致小鼠出现肌病表型，体重、肌肉质量、肌肉强度和骨矿物质下降与对照相比的密度。突变小鼠的骨骼肌显示出纤维尺寸减小、中央核增加、1 型纤维占主导地位，并且核心缺乏 NADH-TR 酶活性。透射电子显微镜显示Z带和肌节结构解体，或Z线和Z线流紊乱，线粒体积聚异常。 RT-PCR 分析表明，ACAGdel 突变逃脱了无义介导的 mRNA 衰减，并导致 Fxr1 表达达到对照水平的 74.7%。在含有 mRNA 的细胞质颗粒中检测到由 ACAGdel 突变产生的突变截短蛋白，但不是应激颗粒，这表明 mRNA 转移发生了改变；差异表达基因的发现证实了这一点。这些发现表明，骨骼肌特异性 Fxr1 82-和 84-kD 蛋白是维持 Z 线排列和组织所必需的，并且参与 Z 线组织的特定 mRNA 翻译失调可能是肌病表型的基础。