四个半 LIM 域 1； FHL1

SLIM1
FHL1A
KYOT，小鼠，同系物

此条目中涉及的其他实体：
FHL1B，包含
更纤薄，已包含
FHL1C，包括

HGNC 批准的基因符号：FHL1

细胞遗传学位置：Xq26.3 基因组坐标（GRCh38）：X:136,146,702-136,211,359（来自 NCBI）

▼ 说明

LIM 蛋白，以“LIN11、ISL1 和 MEC3”命名。定义为拥有高度保守的双锌指基序，称为 LIM 结构域。

▼ 克隆与表达

摩根等人（1995）鉴定了部分人类 SLIM1 cDNA。他们发现SLIM1是一种发育调节蛋白，在人类骨骼肌中表达，但在多种其他组织中不表达。通过使用 Morgan 等人分离的部分 SLIM1 cDNA 搜索序列数据库（1995）、Morgan 和 Madgwick（1996）鉴定了编码完整 SLIM1 氨基酸序列的人类 cDNA。预测的 280 个氨基酸蛋白包含 4 个 LIM 结构域和 N 末端区域的一个新型单锌指结构域。通过 Northern 印迹分析，SLIM1 在人咬肌中表达为 2.3-kb mRNA。

通过 Northern blot 分析，Greene 等人（1999）发现一个 2.5-kb 的转录物在骨骼肌中强烈表达，在心脏中表达程度较低。在前列腺、睾丸、卵巢、小肠和大肠、胎盘和肺中观察到表达显着较低，而在脾脏、胸腺和胰腺中几乎检测不到表达。在白细胞、脑、肝脏和肾脏中未检测到表达。在睾丸、心脏和骨骼肌中发现了低水平的约 1.3-kb 的第二个转录本。

Brown 等人使用源自肌醇多磷酸 5-磷酸酶（INPP5A; 600106） 5-prime 末端的序列作为探针（1999）从骨髓 cDNA 文库克隆了 FHL1，他们将其称为 SLIM1。序列分析显示每个 LIM 结构域由 8 个中间氨基酸分隔。 SLIM1 与 SLIM3（FHL2; 602633）具有 47% 的序列同一性，与 SLIM2（FHL3; 602790）具有 45% 的序列同一性。除了用于筛选文库的探针中包含的 16 个核苷酸片段外，SLIM1 与 INPP5A 没有同源性。

布朗等人（1999）还克隆了一种选择性剪接异构体，他们将其称为 SLIMMER（FHL1B），它与 SLIM1 不同，其中插入了 200 bp，导致移码。推导的蛋白质含有323个氨基酸，计算分子量为34 kD。它包含一个 N 端锌指，后跟 3 个与 SLIM1 相同的 LIM 结构域，以及一个新颖的 93 个氨基酸 C 端，其中包含 3 个二分核定位信号（NLS），后跟富含亮氨酸的核输出序列（NES）。 Northern 印迹分析显示 2.4 kb SLIMMER 转录物在骨骼肌中高水平表达，而在心脏、结肠、前列腺和小肠中低水平表达。在骨骼肌和结肠中也观察到了 4.4-kb 的转录物。使用同种型特异性抗体对骨骼肌进行蛋白质印迹分析，揭示了 34-kD SLIMMER 蛋白和 32-kD SLIM1 蛋白的内源表达。荧光标记的 SLIM1 定位于细胞质，并与转染的 COS-7 细胞中的粘着斑和肌节蛋白丝相关，而荧光标记的 SLIMMER 主要位于细胞核。截短突变体揭示了第一个 NLS 介导 SLIMMER 核定位。

布朗等人（1999）发现内源性 Slim1 在小鼠成肌细胞中表现出弥漫性细胞质染色和低核染色。分化为多核肌管后，Slim1 染色完全变为细胞质。 SLIMMER 显示出显着的成肌细胞核染色和肌管的唯一细胞质染色。 Slimmer 从小鼠成肌细胞的细胞核输出到分化肌管的细胞质需要富含亮氨酸的 NES。 Fimia 等人通过对小鼠组织进行 Northern 印迹分析（2000）确定 Fhl1 是唯一测试的在多种组织中表达的 Fhl 转录本。心脏、骨骼肌、卵巢、肾脏、肺和大脑中的含量较高，而脾脏、肝脏、肾上腺、睾丸和垂体中的含量较低。

吴等人（2001）鉴定了 FHL1 基因的第三种选择性剪接亚型，他们将其命名为 FHL1C。推导的 195 个残基的 FHL1C 同工型在 N 末端包含一个锌指和 2 个 LIM 结构域串联重复，随后在 C 末端有一个假定的 RBPJ 结合区域。 FHL1C 缺乏外显子 4，导致 3-prime 编码区发生移码，并且缺乏由外显子 4b 编码的推定核输出序列。 Northern blot和RT-PCR分析表明，与FHL1A相比，FHL1C在睾丸、骨骼肌和心脏中特异表达，表达水平相对较低。在主动脉、左心房、左右心室中观察到低水平的 FHL1C 表达。 Western blot 分析在人类骨骼肌和心脏中检测到与 FHL1C 相对应的 20-kD。与主要位于细胞核中的FHL1B不同，FHL1C同时位于哺乳动物细胞的细胞核和细胞质中。

▼ 基因结构

格林等人（1999）确定 FHL1 基因至少包含 5 个外显子，跨度超过 3.6 kb。所有 4 个内含子在每个完整 LIM 基序的起点附近以规则的间隔破坏编码区，这意味着外显子重复可能是串联 LIM 结构域重复的原因。

FHL1A 同工型包含外显子 1 至 5，FHL1B 包含外显子 1、2、3、4、4b 和 5，FHL1C 包含外显子 1、2、3 和 5（Ng 等，2001）。

▼ 测绘

通过体细胞杂交作图、FISH 和放射杂交作图，Lee 等人（1998）将 FHL1 基因定位到染色体 Xq27.2。作者：FISH，Greene 等人（1999）将 FHL1 基因定位到 Xq26。 Windpassinger 等人认为，与 FHL1 基因突变引起的肌病有关（2008）将FHL1基因间接定位到Xq26.3。

▼ 基因功能

梅尔滕斯等人（2019）确定 FHL1 是人类和小鼠基孔肯雅病毒许可和发病机制所需的宿主因子。 FHL1表达的消除导致了几种基孔肯雅病毒株和onyong-nyong病毒的感染抑制，但对其他α病毒和黄病毒的感染没有抑制作用。相反，FHL1在通常不表达FHL1的细胞中表达会促进基孔肯雅热感染。梅尔滕斯等人（2019）发现 FHL1 直接与基孔肯雅热 nsP3 蛋白的高变域相互作用，并且对于病毒 RNA 的复制至关重要。 FHL1 在基孔肯雅热靶细胞中高度表达，并且在肌肉中尤其丰富。来自缺乏功能性 FHL1 的 Emery-Dreifuss 肌营养不良症（参见 300696）患者的真皮成纤维细胞和肌肉细胞对基孔肯雅热感染具有抵抗力。此外，在 Fhl1 敲除小鼠中检测不到基孔肯雅热感染。梅尔滕斯等人（2019）的结论是，他们的研究表明 FHL1 是宿主表达的导致基孔肯雅病毒感染的关键因子。

▼ 分子遗传学

X连锁肩胛腓骨肌病

肩胛腓骨综合征包括以肩带和腓骨肌无力为特征的异质性神经肌肉疾病。在一个最初由 Wilhelmsen 等人描述的家庭中（1996）患有肌病型肩胛腓骨综合征（SPM; 300695），Quinzii 等人（2008）使用微卫星标记进行了全基因组扫描，并将该疾病定位到 Xq26。所有受影响的个体都携带影响第二个 LIM 结构域的 FHL1 基因（W122S; 300163.0001）突变。谢斯尔等人（2009）指出，Quinzii 等人报告的来自家庭患者的肌肉活检（2008）经重新检查并发现含有还原体，表明该家族的表型可能代表 X 连锁还原体肌病的轻度形式（300718）。

X连锁肌病伴姿势性肌萎缩

Windpassinger 等人在 2 个患有成人发病的肩胛骨腓骨肌病并伴有脊柱弯曲综合征的受影响家庭成员中，其特征是姿势性肌肉的特异性萎缩和心脏受累（XMPMA；300696）（2008）鉴定了 FHL1 基因中的 2 个不同突变（300163.0002; 300163.0003）。在疾病的早期阶段存在肌肉肥大。

舍瑟等人（2009）在另外 7 个具有 XMPMA 的家族中鉴定出 FHL1 基因 C 末端的突变（参见例如 300163.0002；300163.0013；300163.0014）。肌肉活检显示不存在 FHL1 A 亚型。没有发现还原体。

金刚砂肌营养不良症 6

Gueneau 等人在患有 Emery-Dreifuss 肌营养不良症 6（EDMD6；参见 300696）的 6 个不相关家庭的受影响成员中（2009）鉴定了 FHL1 基因中的 6 个不同突变（参见，例如 300163.0010-300163.0012）。一名散发性疾病患者也有 FHL1 突变。这些突变优先位于 FHL1 最远端的外显子 5 至 8，并不同程度地损害了 3 个亚型。

X连锁减性肌病

Schessl 等人在 2 名患有严重早发型还原性肌病（RBMX1A；300717）的无关女孩中进行了研究（2008）鉴定了 FHL1 基因中的从头杂合突变（分别为 300163.0004 和 300163.0005）。

两名患有儿童期发病的还原性肌病（RBMX1B；300718）的无关男孩的 FHL1 基因存在半合子突变（分别为 300163.0006 和 300163.0007）。谢斯尔等人（2008）使用蛋白质组学技术将 FHL1 鉴定为这些患者还原体的主要蛋白质成分。

谢斯尔等人（2009）报道了 5 名不相关的散发性早发性严重 X 连锁还原性肌病患者（300717），并回顾了他们之前报道的患者（Schessl 等，2008）。所有 5 名患者的 FHL1 基因第二个 LIM 结构域的相同残基均存在新生突变，影响所有 3 个亚型（H123Y；300163.0004、H123L；300163.0015 和 H123Q；300163.0016）。发病于儿童早期，疾病进展迅速，导致近端肌肉无力和萎缩、行走能力丧失、挛缩，并经常出现呼吸功能不全。其中有4名女孩和1名男孩：男孩受影响更严重。其他特征包括脊柱侧凸和脊柱僵硬。肌肉活检显示 FHL1 阳性聚集体和还原体。谢斯尔等人（2009）得出结论，FHL1 第二个 LIM 结构域的突变可减少身体肌病。

乌拉圭面心肌肉骨骼综合症

乌拉圭面心肌肉骨骼综合征（FCMSU; 300280）的 3 代家庭中的 3 名受影响男性和 2 名必然女性携带者最初由 Quadrelli 等人报道（2000），薛等人（2016）鉴定了 FHL1 基因中的半合子或杂合子剪接位点突变（300163.0018）。该突变是通过半合性作图和候选基因外显子组测序的结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。患者成肌细胞显示出外显子 6 的跳跃，所得蛋白质的一级结构与 FHL1C 同种型相同。患者肌肉的蛋白质印迹和免疫组织化学分析显示 FHL1A 蛋白几乎完全缺失，RT-PCR 分析显示 FHL1C 的表达增加了 4 倍。薛等人（2016）假设 FHL1 同工型的不平衡导致了该家族的独特特征。与 XMPMA 有一些表型相似性，但作者认为这些是不同的疾病。

▼ 等位基因变异体（18 个选定示例）：

.0001 肩胛腓骨肌病，X 连锁显性
FHL1、TRP122SER

在一个患有肩胛骨肌病（300695）的意大利裔美国人家庭中，Quinzii 等人（2008）证明该疾病是 X 连锁显性的，由 FHL1 基因中的错义突变引起：外显子 3 中的 365G-C 颠换导致蛋白质的第二个 LIM 结构域中的 trp122 到 ser 取代（W122S）。

谢斯尔等人（2009）指出，Quinzii 等人报告的来自家庭患者的肌肉活检（2008）经重新检查并发现含有还原体，表明该家族的表型可能代表 X 连锁还原体肌病的轻度形式（300718）。

埃曼纽尔等人（2015）生成了表达 Fhl1 中 W122S 突变的敲入小鼠模型。与野生型相比，半合子雄性突变小鼠和杂合子雌性突变小鼠具有正常的出生体重、早期生长和寿命。然而，在半合子雄性中，从 7 至 10 个月大开始，观察到前肢握力、运动能力和体重缓慢进行性下降。半合子雄性的后肢保持正常的握力。蛋白质印迹分析显示，仅在出现无力后，半合子突变肌肉中 Fhl1 才会丢失。组织学分析显示，晚年的半合子突变肌肉仅存在轻微的结构异常，并且没有细胞质内含物。杂合突变雌性似乎不受影响。

久保田等人（2019）发现 W122S 突变纯合的敲入雌性小鼠会出现迟发性心肌病，但不会出现明显的骨骼肌病。组织学分析显示，突变雌性小鼠的心脏中有许多异常增大的矩形核，这些核也存在于 X 连锁肩胛腓骨肌病患者的人类心肌中。然而，突变Fhl1蛋白没有聚集，Western blot分析仅显示小鼠心肌中突变蛋白数量减少的趋势，表明突变蛋白功能丧失导致心肌功能障碍。蛋白质组学分析表明，整合素-肌节蛋白通路的失调导致雌性突变小鼠的心脏功能障碍，对人类患者的心脏和骨骼肌的检查也表明整合素-肌节蛋白通路的改变。

.0002 X 连锁肌病，伴有姿势性肌肉萎缩
FHL1、CYS224TRP

Windpassinger 等人在一个奥地利大家庭中，其 5 代男性患有一种新型肌病，他们将其称为 X 连锁肌病，伴有姿势性肌肉萎缩和全身肥大（XMPMA；300696）（2008）检测到 FHL1 基因中的 672C-G 颠换导致同种型 A 的第四个 LIM 结构域和同种型 B 的核定位信号中的 cys224-to-trp（C224W）取代。患者的肌肉肥大早期阶段，随后出现姿势性肌肉无力和萎缩、血清肌酸激酶升高、脊柱弯曲和心肌病。 C224W 突变预计会破坏 FHL1A 的锌结合特性，并损害 FHL1B 的细胞核和细胞质之间的穿梭。锌结合的损害可能会降低蛋白质的稳定性和结构。同工型 C 没有受到影响，作者推测这可能导致了相对温和的表型；没有女性受到影响。

舍瑟等人（2009）报道了另外 3 个不相关的德国家庭患有与 FHL1 基因 C224W 突变相关的 XMPMA。第四名患者后来被发现与 Windpassinger 等人报道的奥地利家族有远亲关系（2008）也被确定。该表型与 Windpassinger 等人报道的相似（2008）。预计该突变会破坏第四个 LIM 结构域。

.0003 X 连锁肌病，伴有姿势性肌肉萎缩
包括 X 连锁显性肩胛腓骨肌病
FHL1、3-BP INS、381ATC

在一个英国血统的家庭中，患有 X 连锁肌病，伴有姿势性肌肉萎缩和全身肥大（XMPMA; 300696），Windpassinger 等人（2008）在 FHL1 基因（381_382insATC）的核苷酸 381 后发现了一个 3-bp 插入，导致在第二个 LIM 结构域（phe127_thr128insile）内插入一个异亮氨酸残基。该突变影响所有 3 种 FHL1 亚型。

萨科齐等人（2011）报告了另外 2 个英国家庭携带 381delATC 突变。这两个家庭以及 Windpassinger 等人报道的家庭（2008）共享相同的单倍型，与创始人效应一致。 Windpassinger 等人报道的家庭（2008）包括 4 名三十多岁的男性，患有进行性近端肌肉无力，导致行走困难和肩部无力。该疾病呈进展性，至少有 2 名患者需要坐轮椅。其他特征包括脊柱强直、肩胛翼状结构、血清肌酸激酶升高和肺活量下降。萨科齐等人报道的一个家庭（2011）包括 11 名受影响个体（5 名女性），跨越 5 代。三名男性在第二个至第三个十年中出现症状，主要表现为进行性肢带无力，主要影响上肢和翼状肩胛。他们还患有脊柱僵硬和肺功能下降。据报道，另有 3 名已故男性家庭成员从三十多岁开始就坐轮椅，并在四十岁末/五十岁出头时因心肺衰竭死亡。女性突变携带者出现较轻微症状的时间稍晚。在萨科齐等人报道的另一个家庭中（2011），跨越 4 代的 5 名雄性受到影响。一名患者在成年早期出现进行性上肢和下肢近端无力、足下垂和颈部活动受限，并伴有血清肌酸激酶升高。据报道，其他家庭成员也有步态困难。萨科齐等人（2011）注意到这 3 个家族的异质表型，尽管它们的整体晚期表现与 XMPMA 最为一致。然而，第二个家庭中女性的参与让人想起 X 连锁显性肩胛腓骨肌病（300695）。

.0004 减少婴儿或幼儿期发病的严重 X 连锁 1 型身体肌病
FHL1、HIS123TYR

Schessl 等人在一名患有严重早发性 X 连锁肌病并伴有身体缩小（RBMX1A; 300717）的女孩中进行了研究（2008）在 FHL1 基因的第三个编码外显子中发现了一个从头杂合的 367C-T 转变，导致参与协调锌结合的第二个 LIM 结构域中发生了 his123-to-tyr（H123Y）取代。 H123Y 突变预计会导致锌结合位点完全破坏和 LIM 结构域崩溃。体外功能表达研究表明，突变蛋白引发 FHL1 蛋白聚集，形成还原体并将野生型 FHL1 捕获到包涵体中，这与显性失活效应一致。该孩子在 3 岁时就失去了行走能力，并患有呼吸功能不全。谢斯尔等人（2009）报告了对 Schessl 等人报告的患者的随访（2008）。她的运动发育轻度迟缓，在 18 个月大时就学会了走路，但从未能够跑步或从坐姿站起来。该疾病在 2 岁时病情恶化，头部控制能力差，颈部无力，导致 3 岁时依赖轮椅。她出现近端肌肉无力、进行性脊柱强直和脊柱侧凸。 8岁时，她开始持续通气，置有胃造口管，除了手指伸肌外，她已经失去了所有抗重力力量。没有明显的心脏受累。

谢斯尔等人（2009）报道了另一个没有血缘关系的女孩患有杂合 H123Y 突变。她在 1.5 岁之前就出现近端肌无力和高尔斯征。在该表型中也报道了影响相同 FHL1 密码子的突变（H123L，300163.0015；H123Q，300163.0016）。

.0005 减少 X 连锁 1 型严重、婴儿期或幼儿期发病的身体肌病
FHL1，CYS132PHE

Schessl 等人在一名患有严重早发性 X 连锁肌病并伴有身体缩小（RBMX1A; 300717）的女孩中进行了研究（2008）在 FHL1 基因的外显子 3 中发现了从头杂合的 395G-T 颠换，导致参与协调锌结合的第二个 LIM 结构域中的 cys132-to-phe（C132F）取代。预计 C132F 突变会导致锌结合位点完全破坏和 LIM 结构域崩溃。体外功能表达研究表明，突变蛋白引发 FHL1 蛋白聚集，形成还原体并将野生型 FHL1 捕获到包涵体中，这与显性失活效应一致。孩子在 4.5 岁时失去了行走能力，并在 6.5 岁时死于呼吸衰竭。

.0006 减少儿童晚期发病的 X 连锁 1B 身体肌病
FHL1，CYS153ARG

Schessl 等人在一名患有 X 连锁减重体肌病（RBMX1B；300718）的儿童期发病的男孩中（2008）鉴定了 FHL1 基因中的 457T-C 转变，导致 LIM2 结构域的第二个锌指中的 cys153 到 arg（C153R）取代。患者的母亲是该突变的杂合子，受到的影响较轻。该男孩 5 岁时开始出现虚弱，11 岁时开始依赖呼吸机，18 岁时患上心肌病。在患有相同疾病的无关家族中发现了相同密码子（C153Y；300163.0007）的突变。

.0007 减少儿童晚期发病的 X 连锁 1B 身体肌病
FHL1，CYS153TYR

Schessl 等人在一名患有 X 连锁减少性肌病（RBMX1B；300718）的儿童期发病的男孩中（2008）鉴定了 FHL1 基因中的 458G-A 转变，导致 LIM2 结构域的第二个锌指中的 cys153 到 tyr（C153Y）取代。患者的母亲是该突变的杂合子，受到的影响较轻。该男孩在 10 岁时出现虚弱和脊柱僵硬的症状，导致 16 岁时丧失行走能力。在患有相同疾病的一个不相关的家庭中发现了相同密码子（C153R; 300163.0006）的突变。

.0008 减少婴儿期或幼儿期发病的严重 X 连锁 1 型身体肌病
FHL1、CYS150TYR

Shalaby 等人在一名患有致命性早发性还原性肌病（RBMX1A; 300717）的患者中（2009）鉴定了 FHL1 基因中的杂合 449G-A 转换，导致第二个 LIM 结构域中的 cys150 至 tyr（C150Y）取代。 Kiyomoto等人之前曾报道过该患者（1995）。

.0009 减少儿童晚期或成人发病的 X 连锁 1B 身体肌病
FHL1，CYS104ARG

Shalaby 等人在一对分别患有成人和儿童期发病的减少性肌病（RBMX1B; 300718）的母亲和儿子中（2009）鉴定了 FHL1 基因中的 310T-C 转变，导致第二个 LIM 结构域中的 cys104 到 arg（C104R）取代。 Ohsawa等人此前曾报道过该家庭（2007）。

.0010 EMERY-DREIFUSS 肌营养不良症 6
FHL1、TER281GLU

Gueneau 等人在来自沙特阿拉伯的 3 名患有 Emery-Dreifuss 肌营养不良症 6（EDMD6；参见 300696）的兄弟中（2009）在 FHL1 基因的外显子 8 中发现了 841T-G 颠换，导致最后一个密码子中的 ter281-to-glu（X281E）替换。这一变化抑制了终止密码子，并预测 FHL1A 同工型的 C 末端会出现一个更大的蛋白质，其中有 52 个额外的氨基酸。先证者在 10 岁时出现颈部僵硬，随后出现肩胛骨-腓骨无力和萎缩、多发性关节挛缩和脊柱侧凸。他还因声带麻痹而出现发声困难。 18 岁时，他被发现患有以室间隔肥大为特征的心脏受累。骨骼肌活检显示营养不良性变化，无还原体，FHL1A 蛋白表达显着降低。对患者成肌细胞的体外研究表明，肌细胞生成素（MYOG；159980）激活和成肌细胞融合延迟，但对肌小节的形成没有重大影响。

.0011 EMERY-DREIFUSS 肌营养不良症 6
FHL1，CYS209ARG

Gueneau 等人在患有 Emery-Dreifuss 肌营养不良症 6（EDMD6；参见 300696）的一个大家族的受影响成员中（2009）在 FHL1 基因的外显子 6 中发现了 625C-T 转变，导致 cys209 到 arg（C209R）取代，影响 FHL1A 和 FHL1B 同种型的 LIM3 结构域的高度保守的 cys 残基。先证者 11 岁时出现颈部僵硬。后来他出现肩胛骨和骨盆肌肉无力和萎缩、多发性关节挛缩、脊柱侧凸以及血清肌酸激酶升高。 39岁时，他患有心律失常和心脏肥大；他于 51 岁时突然去世。大多数受影响的家庭成员都患有心脏病和肌病，尽管有些人只有孤立的心脏病或肌病。有几位受影响的女性是突变杂合子。先证者的骨骼肌活检显示营养不良模式和 FHL1 蛋白表达中度下降。

诺布劳赫等人（2010）在一个患有 EDMD6 的德国 4 代大家庭的 9 名受影响的男性成员中发现了 C209R 突变。发病年龄均为一二十，均有挛缩、脊柱僵硬。 5 名患有肥厚型心肌病，2 名患有左心室肥厚伴纤维化和高血压，1 名患有心尖心肌变薄，1 名心脏表现正常。仅 1 例出现传导异常，仅 1 例出现明显肌无力；大多数人看上去肌肉发达，但缺乏运动能力。两名该突变女性携带者出现脊柱僵硬症状，一名出现左心室肥厚并伴有高血压。没有一个患者曾经或后来坐轮椅。 3 名患者的骨骼肌活检显示细胞质体，但未见还原体，并显示营养不良的特征。 Western blot 分析显示 FHL1 表达降低。

.0012 EMERY-DREIFUSS 肌营养不良症 6
FHL1、1-BP INS、NT817

Gueneau 等人在一名患有 Emery-Dreifuss 肌营养不良症 6（EDMD6；参见 300696）的男性中（2009）在 FHL1 基因的外显子 8 中发现了一个 1-bp 插入（817dup），导致移码和提前终止，仅影响缺少 LIM4 结构域最后 2 个半胱氨酸的 FHL1A 同工型。他 6 岁时出现肘部和跟腱挛缩，后来出现肩胛骨和骨盆肌肉无力和萎缩。其他特征包括肌肉肥大、声带麻痹引起的发声困难以及血清肌酸激酶升高。 30岁时，他出现心脏间隔肥大和呼吸功能不全； 31岁时突然去世。骨骼肌活检显示肌病改变，无缩小体。该患者的母亲是该突变的杂合子，患有孤立性肥厚型心肌病。

.0013 X 连锁肌病，伴有姿势性肌肉萎缩
FHL1、VAL280MET

Schoser 等人在来自德国家庭的 2 名患有 X 连锁肌病并伴有姿势性肌肉萎缩的男性中（XMPMA; 300696）（2009）在 FHL1 基因的外显子 5 中发现了一个 838G-A 转变，导致亚型 B 中出现 val280-to-met（V280M）取代。在 247 条对照染色体中未发现该突变。两个男孩都在 8 岁时出现运动引起的疲劳和跟腱缩短，后来出现小腿近端无力。没有发现明显的心脏受累。家里的一名女性携带者没有受到影响。

.0014 X 连锁肌病，伴有姿势性肌肉萎缩
FHL1、IVS4DS、G-A、+1

Schoser 等人在来自德国家庭的 2 名患有 X 连锁肌病并伴有姿势性肌肉萎缩的男性中（XMPMA; 300696）（2009）在 FHL1 基因内含子 4 的供体剪接位点中鉴定出 G 到 A 的转变（c.688+1G-A），导致外显子 4 的跳跃。剪接位点位于第二个 LIM 之后结构域，产生与亚型 C 相同的截短蛋白（Ala168GlyfsTer195），同时亚型 A 和 B 均丢失。先证者自童年起就有进行性跟腱缩短，并从 18 岁起出现进行性瓦尔萨尔瓦窦动脉瘤。患有运动引起的无力和近端肌肉无力。另一名男性患者自 10 岁起就出现轻度脊柱僵硬综合征、脊柱后侧凸和跟腱挛缩。还发现他从 12 岁起就患有进行性瓦尔萨尔瓦窦动脉瘤。一名女性突变携带者从 40 岁起就患有运动引起的虚弱和肌痛。

.0015 减少婴儿或幼儿期发病的严重 X 连锁 1 型身体肌病
FHL1、HIS123LEU

Schessl 等人在一名患有严重早发性还原性肌病（RBMX1A; 300717）的 7 岁女孩中（2009）在 FHL1 基因的外显子 4 中发现杂合从头 368A-T 颠换，导致第二个 LIM 结构域中的 his123 到 leu（H123L）取代。她在 4 岁时就出现频繁跌倒、行走困难、进行性上肢和下肢近端肌肉无力以及脊柱侧凸的症状。在该表型中也报道了影响相同 FHL1 密码子的突变（H123Y，300163.0004；H123Q，300163.0016）。

.0016 减少婴儿或幼儿期发病的严重 X 连锁 1 型身体肌病
FHL1、HIS123GLN

Schessl 等人在 3 名不相关的患者中，包括 2 名女孩和 1 名男孩，患有严重的早发性还原性肌病（RBMX1A；300717）（2009）在 FHL1 基因的外显子 4 中发现了从头 369C-G 颠换，导致第二个 LIM 结构域中的 his123-to-gln（H123Q）取代。发病时间从12个月到4年不等。患者经常跌倒，10岁时逐渐丧失行走能力，上肢和下肢近端肌肉无力以及挛缩。两名患者出现呼吸功能不全。其中一名患有轻度二尖瓣关闭不全，另一名在 3 岁时出现心脏骤停。该男孩发病较早，表型更严重。这些女孩的突变是杂合的。在该表型中也报道了影响相同 FHL1 密码子的突变（H123Y，300163.0004；H123L，300163.0015）。

.0017 减少儿童晚期发病的 X 连锁 1B 身体肌病
FHL1、9-BP DEL、NT451

Shalaby 等人在一名 16 岁男孩中发现，该男孩患有 X 连锁减重体肌病（RBMX1B；300718），其童年晚期发病（2008）在 FHL1 基因中鉴定出半合子框内 9-bp 缺失（451delGTGACTTGC），导致 val151、thr152 和 cys153 缺失，从而影响第二个 LIM 结构域中的半胱氨酸残基。该患者童年时期就擅长跑步，13 岁时发现患有脊柱侧弯。随后，他逐渐出现行走和跑步困难。 16岁时，他出现身体弯曲和颈部屈曲困难，近端肌肉萎缩无力，关节挛缩。他被诊断出患有脊柱僵硬综合症。骨骼肌活检显示胞浆内包涵体、边缘空泡和 FHL1 蛋白水平降低。

.0018 乌拉圭面心肌肉骨骼综合症（1 个家庭）
FHL1、IVS5AS、A-G、-2

乌拉圭面心肌肉骨骼综合征（FCMSU; 300280）的 3 代家庭中的 3 名受影响男性和 2 名必然女性携带者最初由 Quadrelli 等人报道（2000），薛等人（2016）在 FHL1 基因的内含子 5 中鉴定出半合子或杂合子 A 到 G 的转变（c.502-2A-G, NM_001449.4），导致剪接位点改变并跳过外显子 6。，通过半合性作图和候选基因外显子组测序相结合发现，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。该变体根据 dbSNP（版本 135）、1000 基因组计划和外显子组变体服务器数据库以及内部数据库进行过滤。患者成肌细胞显示外显子 6 的跳跃，所得蛋白质的一级结构与 FHL1C 同种型相同。患者肌肉的蛋白质印迹和免疫组织化学分析显示 FHL1A 蛋白几乎完全缺失，RT-PCR 分析显示 FHL1C 的表达增加了 4 倍。对 1 名受影响男性进行的 X 染色体外显子组测序还发现了 BCORL1 基因（300688）中的一个意义不确定的变异（T327I）。