染色体 15q11-q13 重复综合征

15q11-q13 重复综合征

此条目中涉及的其他实体：
自闭症，包括 4 种； AUTS4，已包含
染色体 15q11.2 重复综合症，包括

细胞遗传学位置：15q11 基因组坐标（GRCh38）：15:19,000,001-25,500,000

它代表染色体 15q11-q13 区域（chr15:20.7-26.7 Mb, NCBI36） 内的连续基因重复综合征。 15q11-q13 区域还与 Angelman 综合征（AS; 105830） 和 Prader-Willi 综合征（PWS; 176270） 有关。

▼ 说明

染色体 15q11-q13 重复综合征的特征包括自闭症、智力低下、共济失调、癫痫、发育迟缓和行为问题（Bundey 等，1994；Burnside 等，2011）。

另请参见染色体 15q13.3 缺失综合征（612001） 和染色体 15q11.2 缺失综合征（615656）。

有关自闭症遗传异质性的讨论，请参阅 209850。

▼ 临床特征

邦迪等人（1994） 报道了一名患有智力低下、婴儿自闭症、共济失调和癫痫的男孩，其 15q11-q13 存在广泛的间质重复，包括母源染色体上 PWS 和 AS 的关键区域。克莱顿·史密斯等人（1993） 早些时候报道了一名患有不太广泛重复的患者，其中包括 Angelman 关键区，该患者患有共济失调和中度发育迟缓，特别是语言发育迟缓，但既没有癫痫也没有行为问题。

贝克等人（1994） 报道了 2 名患有与染色体 15q11-q13 重复相关的自闭症患者。

弗莱特等人（1996） 报道了 2 名患有智力低下、癫痫、自闭症特征和轻度肌张力减退的患者，他们都具有多余的 inv dup（15）（pter-q13::q13-pter） 染色体。在这两种情况下，异常染色体似乎都来自母亲。

在回顾之前有关患有自闭症和近端 15q 异常的个体的报告时，Wolpert 等人（2000） 认为这些患者可能有其他特殊的发现，包括肌张力低下、癫痫发作、运动里程碑延迟和智力迟钝。

菲利佩克等人（2003） 报道了 2 名患有 15q11-q13 倒置重复的自闭症儿童。两人的围产期过程都很顺利，脑电图和 MRI 扫描正常，中度运动迟缓、嗜睡、严重肌张力低下和中度乳酸性酸中毒。两个孩子还进行了肌肉线粒体酶检测，结果显示明显的线粒体过度增殖，并且部分呼吸链区块最简洁地放置在复合物 III 水平，这表明 15 号染色体关键区域内的自闭症候选基因位点可能会影响影响线粒体功能的途径。

托马斯等人（2003）报道了3个具有间质重复的家庭（15）（q11-q13），其中2个表现出多代母系遗传。受影响的个体有轻微异常和发育迟缓，接受检查的 5 名儿童中有 4 名符合自闭症诊断标准或处于“自闭症范围”内。

米勒等人（2009） 通过阵列比较基因组杂交（CGH） 鉴定出 5 名患者（包括 2 名同胞）存在染色体 15q13.2-q13.3 微重复。 5 名患者中有 4 名被诊断为自闭症；第五个表现出一些重复行为和表达性语言延迟。另外两名患者也有严重的表达性语言延迟，但其余两名患者没有语言测试结果。没有一致的形态异常或癫痫发作模式。包括两名同胞在内的三名患者从一位显然未受影响的母亲那里继承了重复基因。重复的大小范围为 0.50 到 1.98 Mb。

奥里科等人（2009） 报道了一名 33 岁女性，患有严重的智力低下和肌张力低下、运动技能差、动作刻板、呼吸不规则、缺乏语言以及与母源性 15q11-q13 微重复相关的严重难治性癫痫发作。尽管早期生长和发育正常，但在 2.5 岁时，她表现出发育退化，认知和行为逐渐下降。学习和沟通困难发展为失语症、运动协调能力差、社交互动减少以及重复刻板的手部动作。她被诊断患有广泛性发育障碍，但怀疑患有雷特综合征（RTT；312750）的变异形式。癫痫发作包括非典型失神、不稳定、强直和复杂部分性癫痫发作，有时会发展为癫痫持续状态。她经常出现换气过度的情况，随后出现呼吸暂停。 13岁时，患者无法再说话，运动和沟通能力进一步下降。她有轻微的畸形特征，包括下斜的睑裂、宽鼻梁、内眦赘皮、短人中和宽大的嘴唇。脑部MRI显示胼胝体发育不全和中度皮质萎缩。阵列 CGH 检测到 BAC 克隆 RP11-682C24（来自 15p 端粒的 22 Mb）和 RP11-322N14（来自端粒的 25.9 Mb）之间 15q11.2-q13.1 区域有 4 Mb 的重复；重复是同时发生的。奥里科等人（2009）推测，即使在成年后，她的临床恶化也可能是由于她一生中每天都会发生的顽固性多次顽固性癫痫发作而导致的长期癫痫性脑病所致。

皮亚德等人（2010） 报道了一个大型 3 代家庭，其中 12 个人存在染色体 15q11-q13 间质重复。存在广泛的认知障碍，但没有患者符合自闭症标准。心理评估显示智商低，注意力、集中力、记忆力、视觉空间能力和适应能力有缺陷，差异很大。一些患者出现言语迟缓，一些患者出现运动发育迟缓和精细运动技能缺陷。一些人患有精神障碍，例如抑郁、焦虑、情绪不稳定和害羞。一名患者出现癫痫发作，一名患者在婴儿时期出现热性惊厥，但没有一人出现畸形特征。 10 名具有母本重复来源的个体表现出一些表型变异，而 2 名具有父本重复来源的雌性没有明显的异常。重复的最小大小为 5.68 Mb，包含 30 多个基因。

Burnside 等人在 17,000 名受试者中进行了微阵列分析（2011）发现69个（0.41%）有缺失（615656），77个（0.45%）在近端15q上有BP1-BP2重复。可获得 56 个缺失病例和 49 个重复病例的表型信息。这些个体的表型特征丰富（约占 20% 至 60%），包括自闭症、发育迟缓、运动和语言迟缓以及行为问题，与一系列神经系统损伤一致。亲本研究显示，在许多情况下，表型正常的携带者使表型关联和/或因果关系复杂化。 22.6% 的病例中检测到二次基因组改变。伯恩赛德等人（2011） 得出结论，BP1-BP2 的拷贝数变异不足以引起表型，但可能会增加对神经发育问题的易感性。

▼ 细胞遗传学

Bundey 等人鉴定出染色体 15q11-q13 的重复（1994） 在一名患有智力低下的男孩中，婴儿自闭症、共济失调和癫痫发作发生在母源染色体上。 FISH 和传统 Southern 印迹分析以及通过 PCR 扩增对（CA）n 重复标记进行基因分型的分析表明，从 D15S11 到 D15S24 的所有标记均存在重复。重复的基因包括 GABRA5（137142） 和 GABRB3（137192），作者推测这些重复可能导致了表型。

库克等人（1997）报道了一个家庭，其中有 2 名患有自闭症的儿童，其中 1 名病情较轻，其母系遗传了 15q11-q13 重复。微卫星和甲基化分析显示，未受影响的母亲从她的父亲那里遗传了 15q11-q13 重复。第三个未受影响的孩子没有继承重复基因。库克等人（1997） 指出该家族的研究结果强调了父母起源对于 15q11-q13 重复的重要性；父系遗传导致正常表型，而母系遗传则导致自闭症或非典型自闭症。作者认为，在关键的 15q11-q13 区域具有细胞学可检测到的大异常的自闭症患者的比例可能很小（诊所中不到 3% 的病例）。尽管如此，在剩下的自闭症病例中，可能有更大比例的人在该区域内存在自闭症易感基因突变。

Schroer 等人在 100 名自闭症患者中发现了 4 名（1998） 发现近端 15q 异常：1 名患者有 4 个近端 15q 拷贝，2 名患者有 3 个拷贝，1 名患者有 1 个拷贝。所有 15 号染色体异常均遗传自母亲。

菲利普等人（1999） 提出的证据表明潜在的自闭症易感区域与先前候选基因研究中确定的 15q11-q13 区域重叠（Pericak-Vance 等，1997）。沃尔珀特等人（2000） 报道了 3 名不相关的自闭症患者，他们的等双着丝粒染色体包含 15q11.2 的近端区域。所有 3 条异常染色体均源自母本。

邵等人（2003） 使用了一种新颖的统计方法，即有序子集分析，来识别有助于 15 号染色体整体连锁的同质家庭子集。来自 221 名自闭症患者的数据被用作协变量，产生了与 15q11-q13 连锁的证据lod 分数从 1.45 增加到 4.71。作者指出，候选区域包括 γ-氨基丁酸受体 β-3 基因（GABRB3；137192）。

为了研究普通人群中以罕见频率（0.1% 至 1.0%）分离的大拷贝数变异（CNV）作为候选神经系统疾病位点，Itsara 等人（2009） 将他们在 2,500 名个体的研究中发现的大型 CNV 与 9 项精神分裂症、自闭症和智力迟钝的全基因组研究中受影响个体的已发表数据进行了比较。他们发现了证据支持染色体 15q11-q13 重复与自闭症、智力低下和精神分裂症之间的关联（位点 P = 1.54 x 10（-7））。他们在该区域发现了 58 个 CNV；其中 45 个与疾病相关。

范邦等人（2009）报道了 4 个先证者存在染色体 15q13 重复，其中 3 个存在涉及断点 4 和 5（BP4-BP5） 的重复，1 个存在 BP3-BP5 重复。其中1个重复是从头开始的，1个是从未受影响的父亲那里继承的，其余2个的遗传情况无法确定。所有患者均患有轻度至重度智力低下，4 名患者中至少有 2 名患者存在其他共同特征，包括自闭症、肥胖、肌张力低下和反复耳部感染。 1 名患者的父母均患有精神疾病（分别为抑郁症/人格障碍和精神分裂症），但父母均无法进行重复研究。范邦等人（2009） 认为重复可能会导致智力低下。

Sahoo 等人在 1,035 名携带与精神分裂症相关的拷贝数变异的个体中进行了研究（2011） 鉴定出 63 个个体在 15q11.2 处存在微重复。对这 63 名个体进行研究的适应症包括发育迟缓、畸形特征、自闭症和癫痫发作。萨胡等人（2011）得出的结论是，他们的研究（当时对精神分裂症易感性基因座的最大基因型优先分析）的这些结果和其他结果表明，与精神分裂症相关的拷贝数变异的表型效应是多效性的，并且意味着在多种神经发育状况。

吉里拉詹等人（2012） 使用阵列比较基因组杂交分析了 2,312 名已知携带与智力障碍和先天性异常相关的拷贝数变异的儿童的基因组。在受影响的儿童中，10.1% 的儿童除了主要遗传病变外还携带第二个大拷贝数变异。吉里拉詹等人（2012） 鉴定了 7 种基因组疾病，每种疾病均由特定的拷贝数变异定义，其中受影响的儿童比对照儿童更有可能携带多个拷贝数变异。其中包括 16p12.1 缺失（136570）、16p11.2 重复（614671） 和 15q11.2 缺失。他们发现，根据拷贝数变异的总数以及变异是遗传性的还是从头开始的，可以将综合征性疾病与具有极端表型异质性的疾病区分开来。携带 2 个临床意义未知的大拷贝数变异的儿童出现发育迟缓的可能性是对照组的 8 倍（比值比，8.16；95% 置信区间，5.33 至 13.07；P = 2.11 x 10（-38））。在受影响的儿童中，遗传性拷贝数变异往往与第二位点大拷贝数变异同时发生（Spearman 相关系数，0.66；P 小于 0.001）。男孩比女孩更有可能患有表型异质性障碍（P 小于 0.001），母亲比父亲更有可能将第二位点拷贝数变异遗传给后代（P = 0.02）。吉里拉詹等人（2012） 的结论是，多个大拷贝数变异，包括那些未知致病意义的变异，复合会导致严重的临床表现，而继发性拷贝数变异优先从母体携带者遗传。

▼ 异质性

除了染色体 15q11-q13 重复之外，Bonati 等人（2005） 提出的证据表明 15q 的更远端区域在自闭症中发挥着作用。他们报告了一名患有自闭症、产后过度生长和轻微脑畸形的男孩的病例。核型分析和 FISH 分析显示 15q（15q25.2-qter） 远端部分存在额外的副本转位至 15p，导致 15q25.2-qter 纯三体性。这项核型-表型研究进一步支持了与 15q25 或 15q26-qter 三体相关的特定表型的证据，并表明远端 15q 可能与特定的行为表型有关。

▼ 分子遗传学

Tochigi 等人在 166 名无亲属关系的日本自闭症患者和 412 名对照者中进行了研究（2007） 发现与对应到染色体 15q11-q13 的 2 个 GABA 受体基因中的 S​​NP 没有关联：GABRA5（137142） 和 GABRG3（600233）。然而，有证据表明与 15q11.2-q12 的 GABRB3 基因（137192） 中微卫星 155CA-2 附近的 SNP（rs3212337） 相关（Bonferroni 校正后 p = 0.029）。

卡明斯基等人（2011） 提出了当时最大的拷贝数变异病例对照研究，包括 15,749 个细胞基因组阵列国际标准病例和 10,118 个已发表的对照，重点关注涉及 14 个拷贝数变异区域的反复缺失和重复。与对照相比，病例中 14 个缺失和 7 个重复明显过多，从而提供了致病性的临床诊断。在 35 例病例中发现了 15q11.2-q13 重复，没有对照，p 值为 4.57 x 10（-8），频率为 450 例中 1。

▼ 测绘

萨胡等人（2011） 分析了 38,779 名转至诊断实验室进行微阵列检测的个体，以确定是否存在包含 20 个假定的精神分裂症易感基因座的拷贝数变异。他们还分析了拷贝数变异与 6 名精神分裂症患者中发现的拷贝数变异重叠的个体的研究适应症。在排除包含候选基因座之外的其他基因的较大增益或损失（例如，全臂增益/损失）后，Sahoo 等人（2011） 鉴定了 1,113 名个体的拷贝数变异包含精神分裂症易感位点，以及 37 名个体的拷贝数变异与 6 名精神分裂症个体中存在的拷贝数变异重叠。其中，1,035 个具有 6 个重复位点之一的拷贝数变异：1q21.1（612474, 612475）、15q11.2、15q13.3（612001）、16p11.2（611913）、16p13.11（610543, 613458） ） 和 22q11.2（192430, 608363）。在 1,035 名个体中的 63 名中观察到 15q11.2 处的微重复； 63 例中有 61 例遗传未知。诊断时的平均年龄为 8.2 岁。萨胡等人（2011） 在 13,670 例病例中的 83 例中发现 15q11.2 微重复，频率为 0.61%，而在 Itsara 等人研究的 5,674 例对照中根本没有发现 15q11.2 微重复（2009）（p 小于 0.0001）。萨胡等人（2011） 得出的结论是，他们的研究结果是当时对精神分裂症易感位点最大的基因型优先分析，表明与精神分裂症相关的拷贝数变异的表型效应是多效性的，意味着多个神经发育之间存在共享的生物途径。状况。