葡萄糖苷酶，β，酸 2; GBA2

β-葡萄糖苷酶、胆汁酸
胆汁酸β-葡萄糖苷酶
KIAA1605
葡萄糖神经酰胺酶，非溶酶体

HGNC 批准的基因符号：GBA2

细胞遗传学位置：9p13.3 基因组坐标（GRCh38）：9:35,736,866-35,749,228（来自 NCBI）

▼ 说明

GBA2 基因编码的酶最初被鉴定为微粒体 β-葡萄糖苷酶，可催化内源性胆汁酸 3-O-葡萄糖苷的水解（Matern 等，2001）。该酶也是一种非溶酶体葡萄糖神经酰胺酶，可催化葡萄糖神经酰胺转化为游离葡萄糖和神经酰胺，以及将葡萄糖转移至不同脂质底物的逆反应。作为鞘脂代谢的酶，它在多种细胞信号反应和质膜的结构成分中发挥作用（Martin 等人总结，2013）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从尺寸分级的胎儿脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（2000）克隆了 GBA2，他们将其命名为 KIAA1605。推导的蛋白质含有922个氨基酸。 RT-PCR ELISA 检测到所有成人和胎儿组织中 GBA2 表达较高，其中成人心脏和大脑中表达最高。在所检查的所有特定成人大脑区域中也检测到高表达，其中在黑质、丘脑底核、丘脑和尾状核中表达最高。

Matern 等人通过在 EST 数据库中搜索编码从纯化的人肝脏 GBA2 中获得的肽片段的序列，然后对人肝脏 cDNA 文库进行 PCR 和 RACE（2001）克隆GBA2。转录本的5-prime UTR具有较高的GC含量。推导的蛋白质含有927个氨基酸，计算分子量为104.6 kD。 GBA2 包含一个假定的跨膜结构域和 2 个潜在的 N-糖基化位点。然而，糖苷酶处理表明GBA2不是糖蛋白。 Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到 3.6 kb 的转录物，其中在脑、心脏、骨骼肌、肾脏和胎盘中表达最高。在肝脏、脾脏、小肠和肺中检测到较低的表达，在结肠、胸腺和外周血白细胞中检测到非常低的表达。

▼ 基因结构

马特恩等人（2001）确定 GBA2 基因跨度约为 12 kb。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Matern 等人（2001）将 GBA2 基因定位到 9 号染色体。

▼ 基因功能

布特等人（2007）将 β-葡萄糖苷酶-2 鉴定为非溶酶体葡萄糖神经酰胺酶。 GBA2 基因被选为非溶酶体葡糖神经酰胺酶的候选基因，因为它是一种糖基水解酶。 GBA2 基因在 COS 细胞中的克隆和表达表明，它在各种酶学特征（例如底物特异性和抑制剂敏感性）方面与非溶酶体葡萄糖神经酰胺酶相同。 GBA2 靶向 RNA 干扰降低了细胞内源性非溶酶体葡萄糖神经酰胺酶活性。 GBA2被发现位于或接近细胞表面，其活性与鞘磷脂的生成有关。布特等人（2007）讨论了 GBA2 与溶酶体 GBA（606463）的区别，其中的突变导致戈谢病（230800）。

▼ 分子遗传学

Martin 等人在来自 4 个无关家族的 11 名患有常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫 46（SPG46; 614409）的患者中（2013）在 GBA2 基因中发现了 4 个不同的双等位基因突变（609471.0001-609471.0004）。其中三个突变是截短的，其中一个是错义突变，该突变被证明会导致酶功能完全丧失。这些突变是通过连锁分析确定的候选区域的外显子组测序发现的。该表型的特点是早期出现进行性痉挛性截瘫、小脑性共济失调、精神障碍、白内障、大脑、小脑和胼胝体萎缩以及男性不育。

Hammer 等人对来自 4 个不相关的突尼斯家庭的 10 名常染色体隐性小脑性共济失调和痉挛患者进行了研究（2013）在 GBA2 基因中发现了 3 个不同的纯合突变（609471.0005-609471.0007）。第一个突变是通过纯合性作图和外显子组测序鉴定的。患者在生命的前20年出现小脑性共济失调，随后出现痉挛和轴突神经病。只有 1 名患者有轻度智力障碍，只有 1 名患者脑部 MRI 异常。

▼ 动物模型

耶尔迪兹等人（2006）培育出 Gba2 敲除小鼠，发现它们具有正常的胆汁酸代谢；然而，男性的生育能力受损，患有球形精子症，顶体异常，活动能力有缺陷。葡萄糖神经酰胺在 Gba2 敲除小鼠的睾丸、大脑和肝脏中积累，但不会引起明显的神经系统症状、器官肿大或寿命缩短。在 GBA2 转染的猿猴 COS 和人胚胎肾细胞中，作者证明 GBA2 将葡萄糖神经酰胺水解为葡萄糖和神经酰胺。耶尔迪兹等人（2006）得出结论，GBA2 是一种葡萄糖神经酰胺酶，其缺失会导致糖脂积累和内质网贮积病。

马丁等人（2013）发现斑马鱼中 Gba2 的吗啡啉敲除诱导了 12.5% 的 morphant 出现卷尾表型，但 73.8% 没有明显的异常。然而，与对照胚胎相比，24% 看起来正常的胚胎表现出明显的运动缺陷。这些缺陷与脊髓运动神经元的异常发育和轴突生长的缺陷有关。当与野生型人类 GBA2 共表达时，其中一些缺陷可以得到修复。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 痉挛性截瘫 46，常染色体隐性
GBA2、ARG630TRP

Martin 等人在患有常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫 46（SPG46; 614409）的突尼斯大家族的受影响成员中（2013）在 GBA2 基因的外显子 12 中鉴定出纯合的 1888C-T 转换，导致该酶的六发夹葡萄糖苷酶样结构域中高度保守的残基处被 arg630 替换为 trp（R630W）。该突变与疾病分离，在 1,038 个对照染色体或 6,500 个对照外显子组中未发现，是通过对连锁分析确定的 9 号染色体区域中的所有编码外显子进行测序发现的（Boukhris 等，2010）。对 95 名常染色体隐性 SPG 先证者的 GBA2 基因进行直接测序，发现一名父母有亲属关系的葡萄牙患有该疾病的患者存在纯合 R630W 替换。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。两个家族之间携带突变的单倍型有所不同。来自葡萄牙患者的细胞显示完全缺乏 GBA2 活性，体外功能表达研究表明突变酶没有 GBA2 活性，这与功能完全丧失一致。斑马鱼中 Gba2 基因的吗啡啉敲除会导致可变的卷尾、运动缺陷、脊髓运动神经元发育异常以及轴突生长缺陷。 R630W突变蛋白的共表达不能挽救这些缺陷，尽管野生型人GBA2可以挽救这些缺陷。

.0002 痉挛性截瘫 46，常染色体隐性
GBA2、ARG234TER

Martin 等人有 2 名同胞，由近亲土耳其父母出生，患有痉挛性截瘫 - 46（SPG46; 614409）（2013）在 GBA2 基因的外显子 4 中发现了一个纯合的 700C-T 转换，导致 arg234 到 ter（R234X）的取代。该突变是通过外显子组测序鉴定的。

.0003 痉挛性截瘫 46，常染色体隐性
GBA2、TRP173TER

Martin 等人在患有痉挛性截瘫 46（SPG46；614409）的比利时家庭受影响成员中（2013）鉴定了 GBA2 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 3 中的 518G-A 转换，导致 trp173-to-ter（W173X）取代，以及外显子 9 中的 4 bp 重复（1471dupGGCA; 609471.0004），导致移码和提前终止（Thr492ArgfsTer9）。

.0004 痉挛性截瘫 46，常染色体隐性
GBA2、4-BP DUP、1471GGCA

Martin 等人讨论了 GBA2 基因（1471dupGGCA）外显子 9 中的 4-bp 重复，该重复在痉挛性截瘫患者（SPG46; 614409）的复合杂合状态下发现（2013），参见 609471.0003。

.0005 痉挛性截瘫 46，常染色体隐性
GBA2、ARG340TER

Hammer 等人在来自 2 个不相关的突尼斯近亲家庭的 5 名患有痉挛性截瘫的患者中（SPG46；614409）（2013）鉴定了 GBA2 基因外显子 5 中的纯合 1018C-T 转变，导致 arg340 到 ter（R340X）的取代。该突变通过纯合性作图和外显子组测序进行鉴定，并与该疾病分离，在 50 名突尼斯对照者或 330 名其他对照者中未发现该突变。患者在生命的最初十年出现小脑性共济失调，随后出现痉挛和轴突神经病。

.0006 痉挛性截瘫 46，常染色体隐性
GBA2、ARG873HIS

Hammer 等人的 2 名同胞，由近亲突尼斯父母所生，患有痉挛性截瘫 - 46（SPG46; 614409）（2013）在 GBA2 基因的外显子 17 中鉴定出纯合 2618G-A 转换，导致高度保守残基处的 arg873-to-his（R873H）取代。该突变通过纯合性作图和外显子组测序进行鉴定，并与该疾病分离，在 50 名突尼斯对照者或 330 名其他对照者中未发现该突变。患者在生命的最初十年出现小脑性共济失调，随后出现痉挛和轴突神经病。

.0007 痉挛性截瘫 46，常染色体隐性
GBA2、TYR121TER

Hammer 等人在 3 名突尼斯同胞中，由近亲突尼斯父母所生，患有痉挛性截瘫 - 46（SPG46; 614409）（2013）鉴定了 GBA2 基因外显子 2 中的纯合 363C-A 颠换，导致高度保守的残基处发生 tyr121-to-ter（Y121X）取代。在 50 名突尼斯对照者或 330 名其他对照者中未发现该突变。患者在青少年时期出现小脑性共济失调，随后出现痉挛和感觉轴突神经病。

.0008 痉挛性截瘫 46，常染色体隐性
GBA2、ASP594HIS

Votsi 等人在 3 名同胞中，由近亲塞浦路斯父母所生，患有痉挛性截瘫 - 46（SPG46; 614409）（2014）鉴定了 GBA2 基因外显子 11 中的纯合 c.1780G-C 颠换，导致 6-发夹糖苷酶样结构域中高度保守的残基处由 asp594 替换为 his（D594H）。 GBA2 中的另外两个纯合变体也与该疾病分离：内含子 13 中的 c.2054+62G-A 和外显子 15 中的 c.2201G-A，导致 arg734 到 his（R734）取代；然而，这两种变异也存在于对照中，并且不被认为是致病性的。通过纯合性作图结合全外显子组测序和候选基因分析发现突变，并通过桑格测序证实。在 264 条对照塞浦路斯染色体中未发现 D594H。这些患者在二十多岁时出现小脑性共济失调和痉挛的混合特征。没有进行变体的功能研究。