AXENFELD-RIEGER 综合征，3 型； RIEG3

AXENFELD-RIEGER 异常伴心脏缺陷和/或感音神经性听力损失
前房裂综合征
里格综合症，3 型

Axenfeld-Rieger 综合征 3 型（RIEG3）是由染色体 6p25 上的 FOXC1 基因（601090）杂合突变引起的。

有关 Axenfeld-Rieger 综合征的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 RIEG1（180500）。

另请参见染色体 6pter-p24 缺失综合征（612582），该综合征显示与 3 型 Axenfeld-Rieger 综合征表型重叠。

▼ 临床特征

古尔德等人（1997）检查了一个分离常染色体显性 Axenfeld-Rieger 异常的 4 代家族的 13 名成员，并确定了 7 名受影响的个体，这些个体具有突出且向前移位的 Schwalbe 线、虹膜基质发育不全和角膜斜视（前段发育不全）；不存在阿克森菲尔德-里格综合征的非眼部特征，包括下颌、牙齿和脐部异常。然而，米尔斯等人（1998）后来发现这个家庭中受影响的成员患有心脏异常和听力损失。

坎宁安等人（1998）描述了一种常染色体显性综合征，该综合征结合了家族性 Axenfeld-Rieger 异常、房间隔缺损和感音神经性听力损失。这位30岁的老人在6个月大时首次出现眼压升高。她 22 岁的同父异母弟弟在 10 个月大时出现青光眼。他被转诊进行杂音评估和发育迟缓，并被发现患有房间隔缺损，需要手术修复。男方50岁的父亲在婴儿早期也曾到约翰·霍普金斯医院威尔默眼科研究所就诊，眼压升高。由于药物和手术治疗均失败，导致他在 10 岁时左眼失明、疼痛，被摘除。孤立地，父亲在 11 个月大时被发现患有房间隔缺损，最终需要手术修复。该案的已故祖母曾在威尔默研究所就诊，当时年仅 38 ，患有终末期青光眼，左眼视网膜中央静脉阻塞，需要摘除眼球。因此，似乎有 3 代人受到影响，其中 1 例是男性间遗传，并且 2 名未受影响的母亲各产下一名受影响的孩子。提议者听力正常，没有心脏异常的证据。据描述，父亲患有明显的双侧感音神经性听力损失；他的儿子双侧有中度感音神经性听力损失。颅面和牙齿发育均正常。

Baruch 和 Erickson（2001）描述了一对患有 Axenfeld-Rieger 异常、距离过远、屈指畸形和心脏异常的兄妹。年长的同胞患有感音神经性听力损失，并佩戴助听器；他还接受了“非常大”的手术矫正。动脉导管未闭和膈疝。他的姐姐患有自发闭合的大动脉导管未闭和中度房间隔缺损。作者注意到这些同胞的表型与 Cunningham 等人描述的疾病之间的相似性（1998）。

格罗索等人（2002）描述了一个患有 Axenfeld-Rieger 异常、心脏畸形（三尖瓣和二尖瓣缺陷）和感音神经性听力损失的家庭。先证者比她的父亲受到更严重的影响，她的父亲比他的父亲受到更严重的影响。先证者的核型分析正常。其他一些亲属无法接受检查，但报告显示其特征各不相同。没有家庭成员有颅面异常、牙齿发育不全或脐周皮肤退化。

魏舒等人（2008）研究了患有 Axenfeld-Rieger 综合征的 3 代家庭的 5 名受影响成员，他们都患有 Schwalbe 线移位、虹膜角膜粘连、虹膜发育不全和青光眼。一名患者还患有视网膜异位症。 15岁女性先证者出生时被诊断患有Peters异常，经麻醉下检眼镜检查确诊；只能对她的右眼进行房角镜检查，结果显示无虹膜，虹膜雏形为 1 毫米。 5例患者均存在眼外异常：3例上颌发育不全，2例脐部皮肤隆起，2例输尿管狭窄，1例眼距过远，1例房间隔缺损。

▼ 细胞遗传学

Baruch 和 Erickson（2001）在 2 名患有 Axenfeld-Rieger 异常、远距离和心脏异常的同胞中发现了不平衡易位 der（6）t（6;8）（p25.1;q24.23），使他们成为 6pter 单体-p25.1 和 8q24.23-qter 的三体。

▼ 测绘

古尔德等人（1997）在分离 Axenfeld-Rieger 异常的 4 代家族中进行连锁分析，后来发现分离 Axenfeld-Rieger 综合征（Mears et al., 1998），并在标记处获得最大 lod 得分 3.1（theta = 0） D6S344 位于染色体 6p25 上。重组事件定义了 D6S1600 和 D6S1617 之间的 6.4-cM 临界间隔。

▼ 分子遗传学

在古尔德等人最初描述的家庭中（1997）与 Axenfeld-Rieger 异常，Mears 等人（1998）还报告了耳聋和心脏异常，并发现了 FOXC1 基因中的错义突变（S82T; 601090.0008）。

Mirzayans 等人在一个家族 3 代以上的 9 名受影响个体中发现了 Axenfeld-Rieger 综合征（2000）鉴定了 FOXC1 基因中无义突变（E23X; 601090.0005）的杂合性。受影响的个体表现出不同程度的虹膜发育不全、瞳孔移位（斜视）和突出的、向前移位的 Schwalbe 线（后胚胎毒素），周边虹膜线附着在该线上，桥接虹膜角膜角。 1 人观察到青光眼。眼外特征包括 5 例患者眼距过远、4 例小牙、4 例中面部扁平、2 例脐带异常、1 例心脏缺陷和 1 例听力损失。

在一对患有 Axenfeld-Rieger 综合征的母子中，Ito 等人（2007）分析了 FOXC1 基因并发现了母亲体内新出现的错义突变（601090.0010）。 2个月大的男孩患有斜视、距距过远以及脐部皮肤略微过多；眼科检查发现后部胚胎毒素，眼压为 14 mm Hg，杯盘比异常高（左眼和右眼分别为 0.85 和 0.80）。这位27岁的母亲随后接受检查，发现虹膜发育不全、Schwalbe线突出、周围性前粘连，但没有青光眼；她没有牙齿或面部异常。两名患者的眼部检查结果均为双眼。

Weisschuh 等人在患有 Axenfeld-Rieger 综合征的 3 代家庭的 5 名受影响成员中表现出相当程度的家族内表型变异，包括 1 名患者的 Peters 异常（2008）鉴定了 FOXC1 基因中无义突变的杂合性（601090.0011）。作者还筛选了该家族中的 PITX2（601542）和 CYP1B1（601771）基因，并没有发现任何致病突变，尽管他们确实发现 CYP1B1、V432L 和 N453S 中的 2 个已知功能多态性在所有受影响个体中均以杂合性携带除了先证者（其常见 N453 等位基因纯合）和她的兄弟（其次要 432L 等位基因纯合）之外。

阿尔丁格等人（2009）分析了来自 2 个家族的 3 名患者的脑成像研究，这些患者的 FOXC1 错义突变导致 Axenfeld 异常（601090.0003）和 Axenfeld-Rieger 综合征 3 型（601090.0008），分别由 Nishimura 等人先前报道（1998），古尔德等人（1997）和米尔斯等人（1998），并观察到轻度小脑蚓部发育不全和与突出的血管周围空间相对应的异常白质信号；其中1名患者还表现出脑膜缺损。阿尔丁格等人（2009）得出结论，FOXC1 功能部分丧失会导致小脑畸形。

钱达等人（2008）分析了 10 个染色体 6p25 处重复或缺失的家系中的断点结构，并诊断为与虹膜发育不全或 Axenfeld-Rieger 综合征相关的青光眼，发现与大多数先前的例子相比，大多数片段重复和缺失利用耦合同源和非同源重组机制。 Lehmann 等人之前研究过来自 Axenfeld-Rieger 综合征和青光眼家系的连接片段（2002），展示了前所未有的 367-bp 插入片段，该插入片段源自串联排列的断点元件，该插入片段与模板切换无关并且发生在片段删除中。钱达等人（2008）指出，他们的结果扩展了结构变异形成的机制，并提供了强有力的证据，证明一系列重组、DNA 修复和复制是染色体 6p25 重排的基础。

▼ 基因型/表型相关性

Strungaru 等人利用患者记录和临床问卷（2007）回顾了 126 名被诊断患有 Axenfeld-Rieger 畸形或综合征的患者，代表 20 名先证者，其中已鉴定出 PITX2 或 FOXC1 基因突变。作者发现，这些患者中 75% 的青光眼是在青春期或成年早期发生的，并且具有 PITX2 缺陷或 FOXC1 重复的患者比具有 FOXC1 突变的患者青光眼发生的预后更为严重；只有 18% 的 PITX2 或 FOXC1 相关青光眼病例对手术和/或药物治疗有反应。此外，有非眼部发现的患者比 FOXC1 更可能存在 PITX2 缺陷。