RAB 相互作用溶酶体蛋白样 1； RILPL1

RILP 样蛋白 1； RLP1
SIAH 蛋白的 GAPDH 竞争者可增强生命；GOSPEL

HGNC 批准的基因符号：RILPL1

细胞遗传学位置：12q24.31 基因组坐标（GRCh38）：12:123,470,054-123,533,719（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Wang 等人通过在 EST 数据库中搜索与 RILP（607848）相似的序列（2004）鉴定了 RILPL1 和 RILPL2（614093），他们分别将其称为 RLP1 和 RLP2。推导的 403 个氨基酸的 RLP1 蛋白在 Wang 等人的 2 个结构域中与 RILP 具有最高的同一性（2004）称为 RILP 同源域-1（RH1）和 RH2。总体而言，RLP1 与 RLP2 和 RILP 分别具有 32% 和 22% 的氨基酸同一性。在多种多细胞生物中检测到含有 RH 结构域的蛋白质，但在单细胞生物中未检测到。对人体组织的 PCR 分析检测到 RLP1 在心脏、大脑、胎盘、肺、骨骼肌和胰腺中表达，但在肝脏或肾脏中没有表达。表位标记的 RLP1 在转染的正常大鼠肾细胞的细胞质中表达。

▼ 基因功能

N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）刺激啮齿动物小脑颗粒神经元引发一氧化氮生成，随后 Gapdh（138400）进行 S-亚硝基化，Gapdh 与 Siah 之间结合（参见 602212），Siah 介导的 Gapdh 核易位，和神经毒性。森等人（2009）发现大鼠 Rilpl1（他们称之为 Gospel）结合 Gapdh 的 N 末端区域，并与 Siah 竞争 Gapdh 结合，从而阻止 Gapdh 核易位。与 Gapdh 结合需要 Gospel 的 S-亚硝基化，因为无法 S-亚硝基化的 Gospel 突变体不具有神经保护作用。 Gospel 的过度表达减少了 HEK293 和小鼠皮质神经元培养物中 Gapdh 的核积累，并减少了 NMDA-谷氨酸神经元兴奋毒性。相反，在原代神经元培养物中，通过 RNA 干扰消除 Gospel 会增强 Gapdh 核积累和细胞死亡。

▼ 基因结构

森等人（2009）确定 RILPL1 基因至少包含 7 个外显子。

▼ 测绘

Hartz（2011）根据 RILPL1 序列（GenBank AK096697）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 RILPL1 基因对应到染色体 12q24.31。

森等人（2009）指出小鼠 Rilpl1 基因定位到与人类染色体 12q24.31 同线的 5 号染色体区域。

▼ 分子遗传学

Yu 等人在 11 名患有眼咽远端肌病 4（OPDM4; 619790）的中国先证者中进行了研究（2022）在 RILPL1 基因（614092.0001）的 5 引物非翻译区（UTR）中发现了杂合三核苷酸重复扩展（CGG）。通过长读长全基因组测序检测并通过 RP-PCR 证实，致病性重复扩增范围为 139 至 197 个拷贝，而 200 个对照中的重复范围为 9 至 16 个拷贝。患者和对照组之间的甲基化水平、5-甲基胞嘧啶（5mC）修饰或 RILPL1 丰度没有显着差异。患者骨骼肌样本中也没有发现 RILPL1 和 p62（SQSTM1; 601530）的明显共定位。这些发现表明，这种 CGG 重复扩增的致病作用可能与 RILPL1 无关。然而，对 OPDM4 患者骨骼肌样本的免疫荧光研究表明，甘氨酸和 p62 在异常核内包涵体中共定位。这些数据表明CGG重复序列可能被翻译成polyG蛋白并沉积在细胞核中。其他研究表明，具有扩展重复序列的 RILPL1 mRNA 形成 RNA 焦点，隔离 RNA 结合蛋白 MBNL1（606516），并与核内包涵体中的 p62 共定位，而在对照肌肉样本中未观察到这一点。总体而言，研究结果与毒性功能获得机制一致。

Zeng 等人在来自 2 个无血缘关系的汉族家庭的 6 名 OPDM4 患者中（2022）鉴定了 RILPL1 基因启动子区域 CGG 三核苷酸重复扩展的杂合性。致病性重复扩增范围为 135 至 190 个拷贝。一些无症状的家庭成员被鉴定出具有超长 CGG 重复序列，范围从 312 到 798 个拷贝。甲基化研究表明，超长重复序列导致 CpG 岛过度甲基化并抑制 RILPL1 基因座的表达，这可能解释了具有超长重复序列的个体的无症状状态。曾等人（2022）发现，超长重复序列的收缩在父亲到孩子的遗传中比在母亲到孩子的遗传中更频繁地发生，这导致了在家庭中观察到的模糊遗传模式。在受影响个体的肌肉组织中，正义和反义 RNA 以及来自 RILPL1 位点的 GGC 重复序列与 hnRNPA2B2 和 p62 共定位于核内包涵体中。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 眼咽远端肌病 4
RILPL1、CGG（n）重复扩展、5-PRIME UTR

Yu 等人在 11 名患有眼咽远端肌病 4（OPDM4; 619790）的中国先证者中进行了研究（2022）在 RILPL1 基因的 5 引物非翻译区（UTR）中发现了杂合三核苷酸重复扩展（CGG）。通过长读长全基因组测序检测并通过 RP-PCR 证实，致病性重复扩增范围为 139 至 197 个拷贝，而 200 个对照中的重复范围为 9 至 16 个拷贝。患者和对照组之间的甲基化水平、5mC 修饰或 RILPL1 丰度没有显着差异。患者骨骼肌样本中也没有发现 RILPL1 和 p62（SQSTM1; 601530）的明显共定位。这些发现表明，这种 CGG 重复扩增的致病作用可能与 RILPL1 无关。然而，对 OPDM4 患者骨骼肌样本的免疫荧光研究表明，甘氨酸和 p62 在异常核内包涵体中共定位。这些数据表明CGG重复序列可能被翻译成polyG蛋白并沉积在细胞核中。其他研究表明，具有扩展重复序列的 RILPL1 mRNA 形成 RNA 焦点，隔离 RNA 结合蛋白 MBNL1（606516），并与核内包涵体中的 p62 共定位，而在对照肌肉样本中未观察到这一点。总体而言，研究结果与毒性功能获得机制一致。

Zeng 等人在来自 2 个无血缘关系的汉族家庭的 6 名 OPDM4 患者中（2022）鉴定了 RILPL1 基因启动子中 CGG 重复扩展的杂合性。通过参数连锁分析和长读长测序检测并通过重复引物（RP）PCR和接头连接（AL）PCR确认的致病性重复扩增范围为135至190个拷贝，而重复范围为4至20个拷贝465份中国对照。有趣的是，无症状的家庭成员被发现具有 312 至 798 个拷贝的超长 CGG 重复序列。甲基化研究表明，超长重复序列导致 CpG 岛超甲基化并抑制 RILPL1 基因座的表达。