线粒体复合体 IV 缺陷，核 3 型； MC4DN3

有证据表明线粒体复合物 IV 缺陷核型 3（MC4DN3） 是由染色体 17p12 上的 COX10 基因（602125） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

线粒体复合体 IV 缺陷核型 3（MC4DN3） 是一种常染色体隐性遗传多系统代谢性疾病，具有高度可变的表型。有些患者在婴儿早期就出现脑肌病特征，而另一些患者可能在婴儿后期或正常早期发育后的头几年出现。受影响的个体表现出肌张力低下、发育迟缓、发育迟缓或退化、目光接触不良以及共济失调运动技能丧失。在一些患者中观察到的其他特征包括近端肾小管病变、大红细胞性贫血、感音神经性听力损失、眼球震颤和肥厚性心肌病，与全身受累一致。大多数患者的脑部成像显示符合 Leigh 综合征的病变（参见 256000）。实验室研究表明血清乳酸增加，线粒体呼吸复合物 IV 的水平和活性降低。大多数患者在婴儿期死亡（Valnot 等人，2000 年和 Antonicka 等人，2003 年总结）。

有关线粒体复合物 IV（细胞色素 C 氧化酶）缺陷的遗传异质性的讨论，请参阅 220110。

▼ 临床特征

瓦尔诺特等人（2000） 报道了一个男孩，他的发育一直平淡无奇，直到 18 个月大时才出现共济失调。 2岁时，他出现目光接触不良、严重肌无力、肌张力减退、共济失调、上睑下垂、锥体综合征和癫痫持续状态。尿氨基酸增加提示近端肾小管病变。肌肉、淋巴细胞和成纤维细胞培养物中存在孤立的细胞色素 c 氧化酶（COX） 缺陷。他2岁时去世。一位姐姐在 5 岁时死于 COX 缺乏导致的线粒体脑病。一名妹妹在 2 岁时出现进行性神经系统恶化，并出现类似的生化异常，并于 3 岁时死亡。

安东尼卡等人（2003） 报道了 2 名不相关的患者因 COX10 基因突变而患有 COX 缺乏症。第一位患者（患者 D）在出生后第一周出现低血糖、代谢性酸中毒、肌张力低下和喂养不良。他还患有严重的感音神经性听力损失、严重的双心室肥厚性心肌病和大红细胞性贫血。他在 5 个月大时去世。骨骼肌线粒体COX活性低于对照值的5%，并且患者成纤维细胞中的COX活性降低至对照值的约40%。第二名患者（患者 S）在 6 周龄时出现营养不良、贫血、肌张力减退和乳酸性酸中毒。脑成像显示对称基底神经节病变符合 Leigh 综合征（见 256000）。她在 4 个月大时去世。骨骼肌和成纤维细胞 COX 活性分别为正常对照的 16% 和 18%。作者指出了不同的临床表现。

科南等人（2004） 报道了一名患者在 5 个月大时出现发育迟缓、肌张力减退、运动发育迟缓和运动激越的症状。其他特征包括头部滞后、共济失调、眼球震颤、缓慢眼跳和注视不良。他患有代谢性酸中毒和丘脑高信号病变，符合 Leigh 综合征。患者肌肉和成纤维细胞中的 COX 活性显着降低。患者在 9 个月大时死亡。

▼ 遗传

Valnot 等人报道的 MC4DN3 在该家族中的遗传模式（2000）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

瓦尔诺特等人（2000） 对一个具有分离的细胞色素 C 氧化酶缺陷的近亲家族进行了遗传连锁研究，并将疾病位点定位到染色体 17p13.1-q11.1，靠近 COX10（编码复杂 IV 组装蛋白的基因）。

▼ 分子遗传学

在具有孤立的细胞色素c氧化酶缺陷的近亲家庭的受影响成员中，Valnot等人（2000） 鉴定出 COX10 基因中的纯合错义突变（602125.0001）。该突变与家族中的表型分离。对患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示，COX 亚基 II 的水平几乎检测不到，并且突变等位基因未能纠正酵母 cox10 突变株，从而证实了该突变的生化效应。

安东尼卡等人（2003） 报道了 2 名无关的 COX 缺乏症患者，这是由 COX10 基因复合杂合突变引起的（602125.0002-602125.0005）。两个家族中的突变均随表型而分离。

Coenen 等人在患有 COX 缺乏症的患者中（2004） 鉴定出 COX10 基因中的纯合突变（602125.0006）。骨骼肌中残留的 COX 活性是对照组的 29%。父母双方都是突变杂合子。