丝裂原激活蛋白激酶 3； MAPK3

蛋白激酶，有丝分裂原激活，3； PRKM3
细胞外信号调节激酶 1； ERK1
p44ERK1
p44MAPK

HGNC 批准的基因符号：MAPK3

细胞遗传学位置：16p11.2 基因组坐标（GRCh38）：16:30,114,105-30,123,220（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

查雷斯特等人（1993） 克隆了编码参与细胞周期进程的酪氨酰磷酸化和丝裂原激活蛋白激酶（MAPK） 家族成员的 cDNA。他们将该蛋白质称为 p44（erk1），将该基因称为 ERK1。该cDNA编码379个氨基酸的多肽，与啮齿动物erk1同源物的部分序列具有约96%的预测氨基酸同一性。他们还对酶进行了生化表征。

▼ 测绘

查雷斯特等人（1993） 通过杂交细胞组分析将 MAPK3 基因定位到人类 16 号染色体。李等人（1994） 通过结合人-仓鼠杂交组的 Southern 印迹和荧光原位杂交，将人 MAPK3 和 MAPK1 分别分配给 16p11.2 和 22q11.2。 16p11.2 周围的染色体区域与小鼠 7 号染色体具有高度同源性，人类 22q11.2 与小鼠 16 号染色体同源。 Saba-El-Leil 等人（1997） 将小鼠同源物（Mapk3） 对应到小鼠 7 号染色体。

▼ 基因功能

发育中的视觉皮层的经验依赖性可塑性取决于电活动和参与稳定或消除输入的分子信号。皮质中的 ERK1 和 ERK2（MAPK1; 176948） 激活受到这两个因素的调节。迪克里斯托等人（2001） 证明 ERK 通路的 2 种不同抑制剂可抑制大鼠皮质切片中 2 种形式的长时程增强的诱导，并且对单眼剥夺大鼠的皮质内给药可防止眼优势向非剥夺眼的转变。迪克里斯托等人（2001） 得出的结论是，ERK 通路对于经验依赖性可塑性和发育中视觉皮层突触传递的长期增强是必要的。

斯特凡诺夫斯基等人（2001） 表明表皮生长因子（131530） 诱导内源性核糖体转录的 ERK1/ERK2 依赖性立即激活，而 ERK1/ERK2 失活则导致同样立即恢复至基础转录水平。研究发现 ERK1/ERK2 可使 HMG 框 1 和 2 内的结构转录因子 UBF（600673） 在氨基酸 117 和 201 处磷酸化，从而阻止它们与 DNA 相互作用。这些位点的突变抑制转录激活并消除对 ERK1/ERK2 的转录反应。因此，生长因子对核糖体转录的调节可能通过 DNA 结构的循环调节起作用。这些数据表明核糖体生物发生在生长调节中发挥着核心作用。

Fukunaga 和 Hunter（1997） 使用原位磷酸化筛选策略来鉴定蛋白激酶底物，将 MNK1（MKNK1; 606724） 鉴定为 ERK1 底物。 Waskiewicz 等人使用 2-杂交测试和体外关联实验（1997） 证明小鼠 Mnk1 和 Mnk2（MKNK2; 605069） 通过 C 端结构域与 Erk1 和 Erk2 紧密结合。 Mnk1 与非活性 Erk 的复合作用比与活性 Erk 的复合更为强烈，作者推测 Mnk 和 Erk 可能在丝裂原刺激后解离。

福塞特等人（2002） 表明，在表达全长但不截短胞质结构域的胚胎肾细胞中，DCC（120470）、NTN1（601614） 会导致 ERK1 和 ERK2 的瞬时磷酸化和活性增加，但不会导致 JNK1（601158）、JNK2 的瞬时磷酸化和活性增加（602896） 或 p38（MAPK14；600289）。该磷酸化由 MEK1（MAP2K1；176872）和/或 MEK2（MAP2K2；601263）介导。 NTN1 还激活转录因子 ELK1（311040） 和血清反应元件调节的基因表达。免疫沉淀分析显示，在 NTN1 存在或不存在的情况下，全长 DCC 与 MEK1/2 相互作用。福塞特等人（2002） 表明，在大鼠胚胎第 13 天的背脊髓中，Ntn1 对 Dcc 的激活会刺激连合轴突的生长和 Erk1/2 的激活，并且是其所必需的。免疫组织化学分析表明，胚胎连合轴突中存在激活的 Erk1/2 表达，并且这种表达在 Dcc 或 Ntn1 敲除动物中减少。福塞特等人（2002） 得出结论，MAPK 通路参与对 NTN1 的反应，并提出 ERK 激活通过微管相关蛋白和神经丝的磷酸化影响轴突生长。

炭疽致死毒素（LT）是炭疽杆菌的关键毒力因子，是致死因子（LF）和保护性抗原（PA）的复合物。 PA 与炭疽受体（ATR; 606410） 结合，促进 LF 进入细胞。 LT 会破坏巨噬细胞中的 MAPK 信号通路（Park 等，2002）。阿格拉瓦尔等人（2003） 表明，在小鼠中，LT 损害树突状细胞（DC） 的功能，抑制共刺激分子的上调，例如 CD40（109535）、CD80（112203） 和 CD86（601020），以及细胞因子的分泌，响应脂多糖刺激。暴露于 LT 的 DC 无法刺激体内抗原特异性 T 细胞和 B 细胞，导致循环 IgG 抗体显着减少。 Western blot 分析表明 LF 严重损害 p38、ERK1 和 ERK2 的磷酸化。合成 MAPK 抑制剂的混合物以类似于 LF 的方式抑制细胞因子的产生。 Agrawal 等人使用缺乏裂解 MEK1、MEK2 和 MEK3（602314）（分别是 ERK1、ERK2 和 p38 上游激活剂）所需催化位点的 LF 突变体形式（2003） 发现这些 MEK 的裂解对于抑制树突状细胞功能至关重要。他们提出，这种机制可能在感染早期发挥作用，此时 LT 水平较低，从而损害免疫力。后来在感染中，Agrawal 等人（2003） 指出，LT 可能具有完全不同的炎症效应。

今井等人（2008） 使用小鼠模型探索肥胖增强胰腺 β 细胞质量的机制，即胰岛素抵抗的病理生理补偿。今井等人（2008） 发现肝脏通过表达组成型活性 MEK1（176872） 激活 ERK1 信号传导，通过神经元介导的代谢信号传递诱导胰腺 β 细胞增殖。这种从肝脏到胰腺的代谢中继参与了肥胖引起的胰岛扩张。在胰岛素缺乏型糖尿病小鼠模型中，肝脏选择性激活 ERK 信号可增加 β 细胞质量并使血糖水平正常化。因此，今井等人（2008） 得出结论，器官间代谢中继系统可能作为糖尿病再生治疗的有价值的目标。

Lorenz 等人在患有压力引起的心脏肥大的小鼠心脏中（2009） 观察到 ERK1/ERK2 在 thr183 处强烈磷酸化，并且在衰竭的人类心脏中，他们发现与对照相比，thr188 磷酸化增加了大约 5 倍。作者证明，thr188 自磷酸化指导 ERK1/ERK2 磷酸化已知导致心脏肥大的核靶标，并且 thr188 磷酸化需要整个 RAF（164760）-MEK-ERK 激酶级联的激活和组装、TEY 基序的磷酸化、 ERK1/ERK2，并与激活的 Gq（参见 600998）释放的 G 蛋白 β-γ 亚基（参见 139390）结合。使用携带 thr188 突变的转基因小鼠模型进行的实验表明，其与心脏肥大存在因果关系。洛伦兹等人（2009） 提出 ERK1/ERK2 上的特定磷酸化事件整合不同的上游信号以诱导心脏肥大。

在早期肺部发育过程中，气道管会改变形状。由于大部分肺上皮细胞平行于气道纵轴分裂，管长度增加超过周长。唐等人（2011） 表明，这种偏向在 ERK1 和 ERK2 活性增加的突变体中消失，揭示了 ERK1/2 信号通路与有丝分裂纺锤体方向控制之间的联系。 Tang 等人使用数学模型（2011） 证明，气道形状的变化可以作为由 ERK1/2 信号决定的纺锤体角度分布的函数而发生，与对细胞增殖或细胞大小和形状的影响无关。唐等人（2011） 鉴定了发芽基因（SPRY1, 602465; SPRY2, 602466），其编码成纤维细胞生长因子 10（FGF10; 602115） 介导的 RAS 调节的 ERK1/2 信号传导的负调节因子，对于发育过程中控制气道形状变化至关重要通过对有丝分裂纺锤体方向的影响。

陈等人（2020） 分析了 1,148 个患者来源的 B 细胞白血病样本，发现单个突变不会促进白血病发生，除非它们集中在转化 B 细胞分化阶段的单一致癌途径特征上。与这一核心致癌驱动因素不一致的突变激活了不同的途径并破坏了转化。 B-ALL 中的致癌病变经常通过激活 STAT5（STAT5A；601511）模仿前 B 细胞阶段细胞因子受体的信号传导，或通过激活 ERK 在更成熟的细胞中模仿前 B 细胞受体的信号传导。 STAT5 和 ERK 激活病变很常见，但仅在 3% 的病例中同时发生（P = 2.2 x 10-16）。单细胞突变和磷蛋白分析揭示了致癌 STAT5 和 ERK 激活与竞争克隆的分离。 STAT5 和 ERK 分别参与由 MYC（190080） 和 BCL6（109565） 精心策划的相反生化和转录程序。发散（即抑制）途径的基因重新激活是以主要致癌驱动因素和逆转转化为代价的。相反，删除不同的途径成分会加速白血病的发生。陈等人（2020） 得出的结论是，不同信号通路的持续存在是转化的强大障碍，而向一个主要驱动因素的趋同则定义了白血病发生的核心事件。研究结果表明，受抑制的发散回路的药理学重新激活与主要致癌驱动因素的抑制具有强烈的协同作用，这表明发散通路的重新激活可能提供一种增强治疗反应的新策略。

▼ 动物模型

佩奇斯等人（1999） 通过胚胎干细胞同源重组产生了 p44 Mapk（Erk1） 缺陷小鼠。 p44 Mapk 具有活力、可繁殖且大小正常。因此，佩奇等人（1999） 的结论是 p44 Mapk 显然是可有可无的，p42 Mapk（Erk2） 可以弥补其损失。然而，在 p44 Mapk -/- 小鼠中，超过 CD4+CD8+ 阶段的胸腺细胞成熟度减少了一半，表达高水平 T 细胞受体（CD3-high）的胸腺细胞亚群也有类似的减少。在 p44 Mapk -/- 胸腺细胞中，在存在佛波醇肉豆蔻酸酯乙酸酯的情况下，响应 T 细胞受体单克隆抗体激活的增殖严重减少，尽管 p42 Mapk 的激活在这些细胞中更加持续。因此，佩奇等人（1999） 得出结论，p44 Mapk 显然在胸腺细胞发育中具有特定作用。

在对缺乏 Erk1 的小鼠进行行为测试时，Mazzucchelli 等人（2002） 观察到纹状体依赖性长期记忆的增强与伏隔核长期增强的促进相关。在细胞水平上，Erk1 的消融导致 Erk2 信号传导依赖于刺激的增加，Mazzucchelli 等人（2002） 指出这可能是由于它与上游激酶 Mek 的相互作用增强。他们得出的结论是，Erk1 在纹状体依赖性行为可塑性和药物成瘾的长期适应性变化中具有关键的调节作用。

垂体中黄体生成素（LH；参见 152780）的激增会触发排卵、卵母细胞成熟和黄体化，从而促进哺乳动物的成功繁殖。因为信号分子 RAS（190020） 和 ERK1/2 是由排卵前卵泡颗粒细胞中 LH 激增激活的，Fan 等人（2009） 破坏了小鼠颗粒细胞中的 Erk1/2，并提供了体内证据表明这些激酶对于 LH 诱导的卵母细胞减数分裂、排卵和黄体化恢复是必需的。此外，生化分析和颗粒细胞中 Cebpb 基因（189965） 的选择性破坏表明，C/EBP-β 是 ERK1/2 激活的关键下游介质。因此，范等人（2009） 得出结论，ERK1/2 和 C/EBP-β 构成体内 LH 调节信号通路，控制排卵和黄体化相关事件。

霍尔姆等人（2011） 表明 Erk1/2 和 Smad2（601366） 在马凡综合征小鼠模型中被激活，并且两者均被针对 Tgf-β（190180） 的治疗所抑制。选择性抑制 ERK1/2 激活可改善主动脉生长，而 Smad4（600993） 缺陷则会加剧马凡综合征小鼠的主动脉疾病并导致过早死亡。 Smad4 缺陷的马凡氏综合征小鼠独特地表现出 Jnk1（601158） 的激活，Jnk 拮抗剂可改善缺乏或保留完整 Smad4 表达的马凡氏小鼠的主动脉生长。因此，霍尔姆等人（2011） 得出的结论是，非经典（不依赖于 Smad）Tgf-β 信号传导是马凡综合征小鼠主动脉疾病的一个重要驱动因素，而抑制 ERK1/2 或 JNK1 通路是该疾病的潜在治疗策略。