伴有或不伴有不同程度的大脑异常的神经发育障碍; NEDBA

有证据表明伴或不伴可变脑异常（NEDBA）的神经发育障碍是由染色体 16p13 上的 MAPK8IP3 基因（605431）杂合突变引起的。

▼ 说明

伴有或不伴有不同程度大脑异常的神经发育障碍（NEDBA）的特点是从婴儿期或幼儿期开始明显的整体发育迟缓，导致行走轻度延迟、智力发育不同程度受损以及言语能力差或缺失。其他特征可能包括张力减退、痉挛或共济失调。大约一半的患者有脑部影像学异常表现，包括大脑或小脑萎缩、白质体积减少、胼胝体变薄和侧裂周围多小脑回。癫痫发作并不是一个突出的发现，尽管有些患者可能具有非特异性的畸形面部特征，但不存在共同或一致的格式塔（Platzer 等人的总结，2019）。

▼ 临床特征

普拉泽等人（2019）报告了 13 名无关的患者，年龄从 3 岁到 19 岁不等，患有神经发育障碍。所有人都被发现在婴儿期或幼儿期存在明显的精神运动发育迟缓，以及不同程度的智力障碍（31% 轻度，46% 中度，23% 重度），通常伴有言语迟缓或言语很少； 3 名接受测试的患者的智商为 48 至 49。两名患者有自闭症特征。大多数患者出现肌张力异常，其中肌张力低下 9 例，痉挛 4 例，两者兼有 2 例，共济失调或步态不稳 3 例。只有 3 名患者在儿童时期出现过一次全身性癫痫发作；第四名患者（10 号患者）较早发作更严重的癫痫发作，其 SLC6A1 基因也可能携带致病性突变（137165）。不太常见的特征包括皮质视觉障碍（2 例）、脊柱侧弯（3 例）、身材矮小（2 例）、小头（3 例）以及手指变细/第五指弯曲/小手和脚。少数患者有非特异性畸形面部特征，如距离过远、耳位低、眼窝深、斜视、鼻梁高、牙齿异常等，但大多数患者没有畸形特征，也没有一致的格式塔。 4 名患者的脑成像正常，但其他 8 名患者显示不同程度的异常，包括侧裂周围多小脑回（2 例）、脑萎缩、胼胝体异常、白质体积减少和髓鞘形成不足。这些患者是通过 GeneMatcher 和国际合作努力确定的，包括巴西、德国、以色列、意大利、美国和荷兰的中心。

岩泽等人（2019）报告了 5 名患有 NEDBA 的日本患者，其中包括 2 名同胞。这些患者的年龄从5岁到29岁不等，受到严重影响。他们在婴儿期就患有肌张力低下，只有一名5岁女孩（个体5）在2岁时能够行走；另一个 5 岁的孩子可以“巡航”，但 3 名老年患者患有痉挛性截瘫，从未学会行走，并且只能坐在轮椅上。大多数人都是非语言的或者只有几个词；所有患者都有严重或严重的智力障碍（DQ 为 27-34），年轻患者有自闭症特征。两名患者患有癫痫，三名患者的脑电图出现异常尖峰。所有患者脑影像学均异常，表现为脑萎缩、胼胝体发育不全； 3例患者出现髓鞘形成延迟。大多数患者存在一些畸形特征，包括圆脸、鼻梁突出、上唇薄等。一名患者还存在睑裂上斜、鼻孔前倾和人中短等症状。其中两人身材矮小，三人肥胖，两兄弟姐妹患有性早熟。 1 例患者（2 例）腓肠神经活检显示有髓神经纤维缺失；肌电图显示神经源性模式，神经传导研究显示轴突神经病变。

▼ 遗传

Platzer 等人在 NEDBA 患者中发现了 MAPK8IP3 基因的杂合突变（2019）从头开始。

▼ 分子遗传学

Platzer 等人在 13 名无关的 NEDBA 患者中进行了研究（2019）鉴定了 MAPK8IP3 基因中的 9 种不同的从头杂合突变（参见，例如 605431.0001-605431.0005）。这些突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。其中 3 个突变是无义突变或移码，预计会导致无义介导的 mRNA 衰变，而 6 个突变是高度保守残基处的错义变体。对应于秀丽隐杆线虫中 1 个无义（Y37X; 605431.0002）和 5 个错义变体的突变工程表明，与野生型相比，只有 Y37X 和 L444P（605431.0003）导致轴突溶酶体密度增加（Y37X 和 15 增加约 88 倍）。 -L444P 增加倍），与蛋白质功能丧失和轴突转移受损一致。进一步的研究表明，与对照相比，所研究的 6 种线虫 unc16 突变体中有 5 种的游泳周期速率不同程度降低，特别是 Y37X 和 L444P 变体。这些缺陷可以通过表达野生型 unc16 来弥补。普拉泽等人（2019）将这些发现解释为 MAPK8IP3 突变导致轴突转移中断的证据，但也指出该基因的其他功能可能会受到突变的干扰。没有对患者细胞进行研究。这些患者是从总共 27,232 名患有神经发育障碍的个体中确定的。

Iwasawa 等人在 5 名患有 NEDBA 的日本患者（包括 2 名同胞）中进行了研究（2019）在 MAPK8IP3 基因中发现了 2 个不同的从头杂合错义突变（R578C，605431.0004 和 R1146C，605431.0005）。这些突变是通过外显子组测序发现的；同胞中的突变被认为是由种系嵌合引起的。斑马鱼中变异的表达导致轴突异常，表明神经发育存在缺陷。